DSCAM

DSCAM и Dscam - оба аббревиатуры для Молекула клеточной адгезии синдрома Дауна . У людей DSCAM относится к гену, который кодирует одну из нескольких изоформ белка..

Синдром Дауна (DS), вызванный трисомией 21, является наиболее распространенным. общий врожденный дефект, связанный с умственной отсталостью. DSCAM играет решающую роль в развитии DS: он экспрессируется в развивающейся нервной системе, причем самый высокий уровень экспрессии наблюдается в мозге плода. Когда он чрезмерно экспрессируется в развивающейся центральной нервной системе плода, он приводит к синдрому Дауна.

Гомолог белка Dscam в Drosophila melanogaster имеет 38,016 изоформ, происходящих из четырех вариабельных кластеров экзона (12, 48, 33 и 2 альтернативы соответственно). Для сравнения, весь геном Drosophila melanogaster содержит только 15016 генов. Разнообразие изоформ от альтернативного сплайсинга гена Dscam1 в D. melanogaster позволяет каждому нейрону на лету отображать уникальный набор белков Dscam на своей клеточной поверхности. Взаимодействие с Dscam стимулирует, что необходимо для нормального развития нервной цепи.

• 1 История / открытие
• 2 Ген
• 3 Функции
  • 3.1 Иммунитет
  • 3.2 Регуляция синаптогенеза
• 4 Взаимодействия
• 5 Клиническая значимость
• 6 См. Также
• 7 Ссылки
• 8 Дополнительные источники

Структура белка DSCAM консервативна, примерно более 20% аминокислот идентичность между дейтеростомами и протостомами и предположение о гомологичном гене предков указывает на происхождение гена DSCAM>600 миллионов лет назад. С тех пор ген DSCAM был продублирован по крайней мере один раз у позвоночных и насекомых.

DSCAM был впервые идентифицирован в попытке охарактеризовать белки, расположенные в полосе хромосомы человека 21q22, регион, который, как известно, играет решающую роль в синдроме Дауна. Название молекула клеточной адгезии с синдромом Дауна было выбрано по ряду причин, включая: 1) расположение в хромосоме, 2) ее подходящую (нормальную) экспрессию в развивающейся нервной ткани и 3) ее структуру как связанную с рецептором Ig к другим молекулам клеточной адгезии (CAM).

Ген DSCAM был идентифицирован в критической области DS. Предполагается, что Dscam является трансмембранным белком и членом суперсемейства иммуноглобулинов (Ig) молекул клеточной адгезии. Он экспрессируется в развивающейся нервной системе, причем самый высокий уровень экспрессии наблюдается в мозге плода. Когда этот ген чрезмерно экспрессируется в развивающейся центральной нервной системе плода, это приводит к синдрому Дауна. Разнообразные гликопротеины клеточных поверхностей и внеклеточных матриксов, которые на практике называют «молекулами адгезии», важны для спецификации клеточных взаимодействий во время развития, а также для поддержания и регенерации нервной системы.

Другой DSCAM-подобный ген, расположен на полосе хромосомы 11q23, локус, связанный с синдромами Жиля де ла Туретта и Якобсена.

Некоторые интригующие изменения в гене структура DSCAM возникла у членистоногих, где несколько дупликаций экзонов сгенерировали три больших тандемных массива, которые поочередно сращиваются. Этот альтернативный сплайсинг отдельных последовательностей экзонов внутри массива происходит взаимоисключающим и комбинаторным образом, позволяя экспрессировать десятки тысяч изоформ Dscam . В геномах членистоногих эти три больших массива экзонов кодируют N-концевые половины второго и третьего доменов Ig и полный домен Ig7. Различная структура этих изоформ приводит к различиям во взаимодействии связывания. Кристаллические структуры двух изоформ D. melanogaster (только с первыми четырьмя доменами Ig), D9.9 и D1.34 (PDB : 2V5R, 2V5S ) демонстрирует большие вариации в их связывающих эпитопах и интерфейсе димеризации и конформациях. Большая часть различий обнаруживается в петле домена Ig3.

Сравнение гомологии между генами и их продуктами является фундаментальным для понимания филогенетических взаимосвязей на эволюционном пути. В дополнение к тысячам изоформ, которые могут быть заселены из одной DSCAM одного вида, DSCAM также демонстрирует разнообразный набор гомологий между видами. Ниже приведены гены, транскрипты мРНК, и белки, идентифицированные как гомологи молекулы адгезии синдрома Дауна.

Подобно многим нейронным рецепторам, белки Dscam выполняют множество функций с отталкивающими и привлекательными ролями, которые зависят от типа лиганда, с которым они взаимодействуют.

Иммунитет

У беспозвоночных нет иммунной системы, основанной на антителах. Вместо этого беспозвоночные полагаются на свою врожденную иммунную систему для устранения инфекционных объектов. Задача обнаружения разнообразного пула инфекционных агентов и реагирования на них выполняется кодируемыми зародышевой линией рецепторами распознавания паттернов (PRR), которые обнаруживают различные паттерны, связанные с молекулярными маркерами, для запуска иммунной ответ. Роль Dscam в иммунном ответе мух была продемонстрирована в эксперименте с опосредованным РНКи истощением DSCAM, в котором было обнаружено, что он связан с клетками, которые играют роль в иммунной системе мух.

Установлено, что Dscam играет роль в фагоцитозе у насекомых. Паттерн сплайсинга гена, сопровождающий фагоцитарную активность, специфичен для типа инфекционного патогена. У комаров подавление звука Anopheles gambiae Dscam (AgDscam) лишает его способности бороться с плазмодием. Специфичность механизма распознавания Dscam позволяет комарам этого вида различать инфекцию между бактериями и плазмодиями, а также между Plasmodium berghei и Plasmodium falciparum.

Регуляция синаптогенеза

Само-избегание - это механизм, при котором нейрональные отростки от клетки отталкиваются друг от друга во время ветвления и ветвления аксонов, чтобы избежать фасцикуляции и скопления. Само-избегание необходимо для предотвращения обширного наложения в паттернах ветвления и облегчения охвата нейронных процессов в различных областях нервной системы во время развития.

Установлено, что DSCAM участвует в этом процессе как у позвоночных, так и у беспозвоночных во время нервного развития. Анализы агрегации клеток показывают, что молекулы клеточной адгезии, такие как DSCAM, принадлежащие к суперсемейству иммуноглобулинов, связываются гомофильно и специфично. Эти молекулы также, по-видимому, играют роль в хемоаттракции и отталкивании.

Dscam1 дрозофилы может быть одной из молекул, участвующих в противодействии нетрин -зависимому хемоаттракциону между нейронными процессами на стадии нервного развития. Как упоминалось ранее, ген Dscam1 у дрозофилы может кодировать 19008 внеклеточных доменов, которые связываются гомофильно и со специфичностью изоформ. Связывающие свойства Dscam, специфичные для изоформ, во время гомофильного отталкивания являются основой самоуправления, которое является важным механизмом развития для равномерного распределения аксональных и дендритных процессов в формировании синаптических полей. Нейроны экспрессируют на своей клеточной поверхности стохастический массив изоформ Dscam1. Клетки, которые имеют одинаковые паттерны изоформ, смещенные на их поверхности, распознают друг друга как «я», что приводит к самопознанию, когда процессы нейронов одного и того же подтипа гомофильно отталкиваются друг от друга.

В дополнение к гомофильному отталкиванию, Dscam1 опосредует отталкивание между нейритами разных подтипов на основе специфических паттернов изоформ, отображаемых на поверхности клетки. Это называется избеганием, специфичным для определенного типа клеток. Концы фоторецептора у дрозофилы образуют синапсы с постсинаптическими инвариантными (тетрадными ) синапсами, которые соединяют пару постсинаптических элементов. Считается, что Dscam помогает этому процессу, регулируя синаптическую специфичность за счет исключения несоответствующей синаптической комбинации в месте контакта.

Кроме того, считается, что DSCAM играет роль в «укладке» во время нейронального развития дрозофилы. Тайлинг - это механизм, в котором процессы из клеток, которые разделяют одну и ту же функцию, работают, чтобы создать нервные пучки на определенной территории, чтобы создать структуру неперекрывающихся дендритных или аксональных полей. Dscam1 и Dscam2, по-видимому, участвуют в ветвлении и укладке аксонов у Drosophila. Тайлинг возникает, когда гомофильное отталкивание, опосредованное Dscam2, предотвращает перекрытие процессов одного и того же класса клеток. Хотя и Dscam1, и Dscam2 опосредуют гомофильное отталкивание, ген Dscam2 (в отличие от Dscam1) кодирует только две альтернативные изоформы и, таким образом, лишен возможного молекулярного разнообразия. Следовательно, роль Dscam2, как в само-избегании, так и в избегании, специфичном для клеточного типа, зависит от того, какую изоформу или соотношение изоформ экспрессирует нейрон.

Многие суперсемейства Ig молекулы связываются гомофильно и гетерофильно, и белки Dscam / DSCAM не являются исключением. DSCAM и DSCAML1 позвоночных, как было показано, не только связываются гомофильно (т.е. DSCAM – DSCAM или DSCAML1 – DSCAML1, но не DSCAM – DSCAML1), но также обладают специфичными для клеточного типа, взаимоисключающими паттернами экспрессии. Благодаря комбинаторному использованию альтернативных экзонов, специфичность гомофильного связывания Drosophila Dscam усиливается до десятков тысяч потенциальных гомодимеров., Биохимических анализов (от клетки к клетке и от бусинок). анализы связывания с клетками) были использованы для демонстрации того, что гомодимеризация, специфичная для изоформ, происходит с поразительной специфичностью связывания. Это показывает, что разнообразие Dscam может давать более 18 000 различных гомодимеров.

Роль Ig-CAMs в развитии человека и болезнях только начинает выясняться. Это может представлять особый интерес в отношении DSCAM, поскольку DSCAM отображается на хромосоме 21 в области, критической для нейрокогнитивных и других дефектов синдрома Дауна, а DSCAML1 отображается на хромосоме 11 в области, делеция которой связана с делецией 11q. синдром. Это приводит к нейрокогнитивным дефектам и ряду других дефектов, аналогичных тем, которые наблюдаются при DS, включая психомоторную отсталость, косоглазие, эпикантус, Телекантус, карповидная верхняя губа, низко посаженные дисморфические уши и пороки сердца. Уровень экспрессии DSCAM повышен более чем на 20% в головном мозге DS. Учитывая его идентичность как потенциального нейрального морфогена и его экспрессию в мозговой и мозжечковой коре на самых ранних стадиях их развития, есть основания предположить, что этот уровень сверхэкспрессии DSCAM может вносить вклад в пре- и постнатальные дефекты DS, в частности, гипоплазию мозга и мозжечка и аномалии дендритного дерева. Кроме того, роль сверхэкспрессии DSCAM в содействии дефектам кортикального ламинирования, наблюдаемым при DS, подтверждается тем фактом, что нарушения в других генах, экспрессируемых клетками Кахаля-Ретциуса, такими как Рилин и LIS1, вызывают серьезные дефекты миграции нейробластов и кортикального ламинирования.

Исследование врожденного порока сердца (ВПС) исследовало полигенный эффект DSCAM с другими генами. В нормальных физиологических условиях DSCAM и COL6A2 работают совместно в дрозофиле, опосредуя адгезию клеточного матрикса. Однако сверхэкспрессия DSCAM и COL6A2 в сердце дрозофилы и мыши приводила к высокой смертности в дополнение к нескольким серьезным порокам сердца, включая дефекты перегородки предсердий и гипертрофию сердца. Взаимодействие между DSCAM и COL6A2 и их комбинированные эффекты также наблюдались в линии сердечных клеток H9c2 с частотой гипертрофии сердца. В то время как другие комбинации генов были проверены для проверки полигенного действия на сердечное заболевание, было обнаружено, что пара DSCAM - COL6A2 вызвала наиболее серьезный побочный эффект у дрозофилы. Перевод результата на человеческие случаи пороков сердца у пациентов с СД требует дополнительных исследований из-за видоспецифической изменчивости уровня экспрессии генов. Тем не менее, открытие, что DSCAM оказывает синергетический эффект на прогрессирование сердечного заболевания при нарушенном уровне экспрессии, позволяет в будущем исследовать его роль в некоторых других основных заболеваниях.

• IgSF CAM

Обратная связь: support@alphapedia.ru

Соглашение

О проекте