Войти
Конечный продукт усовершенствованного гликирования (AGEs ) - это белки или липиды, которые становятся гликозилированный в результате воздействия сахаров. Они представляют собой биомаркеры, влияющие на старение и развитие или ухудшение многих дегенеративных заболеваний, таких как диабет, атеросклероз, хроническая болезнь почек. болезнь и болезнь Альцгеймера.
Продукты животного происхождения с высоким содержанием жира и белка, как правило, богаты AGE и склонны к дальнейшему образованию AGE во время приготовление еды. Однако с пищей всасываются только низкомолекулярные AGE, и было обнаружено, что у вегетарианцев общие концентрации AGE выше, чем у невегетарианцев. Таким образом, неясно, способствуют ли пищевые AGE заболеваниям и старению или имеют значение только эндогенные AGE (производимые в организме). Это не избавляет диету от потенциально негативного влияния на ВОЗРАСТ, но потенциально подразумевает, что диетический AGE может заслуживать меньшего внимания, чем другие аспекты диеты, которые приводят к повышенным уровням сахара в крови и формированию AGE.
Гликирование часто влечет за собой модификацию гуанидиновой группы остатков аргинина глиоксалем (R = H), метилглиоксалем (R = Me) и 3-дезоксиглюкозоном., которые возникают в результате метаболизма продуктов с высоким содержанием углеводов. Модифицированные таким образом, эти белки вносят вклад в осложнения диабета. AGE влияют почти на все типы клеток и молекул в организме и считаются одним из факторов старения и некоторых хронических заболеваний, связанных с возрастом. Также считается, что они играют причинную роль в сосудистых осложнениях сахарного диабета.
AGE, возникающих при определенных патологических состояниях, таких как оксидативный стресс из-за гипергликемии у пациентов. с диабетом. AGE также играют роль провоспалительных медиаторов при гестационном диабете.
В контексте сердечно-сосудистых заболеваний AGE могут индуцировать перекрестное связывание коллагена, что может вызвать жесткость сосудов и удержание низкоплотных липопротеиновые частицы (ЛПНП) в стенках артерий. AGE также могут вызывать гликирование ЛПНП, что может способствовать его окислению. Окисленные ЛПНП - один из основных факторов развития атеросклероза. Наконец, AGE могут связываться с RAGE (рецептор конечных продуктов гликирования) и вызывать окислительный стресс, а также активацию воспалительных путей в эндотелиальных клетках сосудов.
AGE вовлечены в болезнь Альцгеймера, сердечно-сосудистые заболевания и инсульт. Механизм, с помощью которого AGE вызывают повреждение, осуществляется через процесс, называемый перекрестным связыванием, который вызывает внутриклеточное повреждение и апоптоз. Они образуют фотосенсибилизаторы в хрусталике, что влияет на развитие катаракты. Снижение мышечной функции также связано с AGE.
AGE имеет ряд патологических эффектов, таких как:
Белки обычно гликируются за счет их остатков лизина . У человека гистоны в ядре клетки наиболее богаты лизином и поэтому образуют гликированный белок N (6) -карбоксиметиллизин (CML).
A рецептор с прозвищем RAGE, от rрецептор для a dvanced g lycation e nd products, встречается во многих клетках, включая эндотелиальные клетки, гладкие мышцы, клетки иммунной системы из тканей, таких как легкие, печень и почки. Этот рецептор, связываясь с AGE, способствует хроническим воспалительным заболеваниям, связанным с возрастом и диабетом, таким как атеросклероз, астма, артрит, инфаркт миокарда, нефропатия, ретинопатия, пародонтит и невропатия. Предполагается, что патогенез этого процесса активирует ядерный фактор каппа B (NF-κB ) после связывания AGE. NF-κB контролирует несколько генов, которые вовлечены в воспаление.
In клиренс, или скорость, с которой вещество удаляется или очищается из организма, было обнаружено, что клеточный протеолиз AGE - расщепление белков - производит AGE пептиды и «не содержащие AGE аддукты » (AGE аддукты связаны с отдельными аминокислотами ). Эти последние после попадания в плазму могут выводиться с мочой.
Тем не менее, сопротивление внеклеточного матрикса протеолиз белков делает их конечные продукты гликирования менее способствующими выведению. В то время как аддукты, свободные от AGE, высвобождаются непосредственно в мочу, пептиды AGE эндоцитируются эпителиальными клетками проксимального канальца, а затем разлагаются эндолизосомная система для производства аминокислот AGE. Считается, что эти кислоты затем возвращаются во внутреннее пространство почек, или просвет, для экскреции. Аддукты, свободные от AGE, являются основной формой, через которую AGE выделяются с мочой, при этом AGE-пептиды встречаются в меньшей степени, но накапливаются в плазме пациентов с хронической почечной недостаточностью.
Более крупные внеклеточные белки AGE не могут пройти. через базальную мембрану почечного тельца и сначала должен расщепляться на пептиды AGE и не содержащие AGE аддукты. В этот процесс вовлечены периферические макрофаги, а также печень синусоидальные эндотелиальные клетки и клетки Купфера, хотя реальное участие печени оспаривается.
Эндотелиальная клетка Большие белки AGE, неспособные проникать в капсулу Боумена, способны связываться с рецепторами на эндотелиальных и мезангиальных клетках, а также с мезангиальными клетками. матрица. Активация RAGE индуцирует продукцию различных цитокинов, включая TNFβ, который опосредует ингибирование металлопротеиназы и увеличивает продукцию мезангиального матрикса, что приводит к гломерулосклероз и снижение функции почек у пациентов с необычно высокими уровнями AGE.
Хотя это единственная форма, подходящая для экскреции с мочой, продукты распада AGE, то есть пептиды и свободные аддукты, более агрессивны, чем белки AGE, из которых они получены, и могут увековечить связанную патологию у диабетиков. пациентов, даже после того, как гипергликемия была взята под контроль.
Некоторые AGE обладают врожденной каталитической окислительной способностью, в то время как активация НАД (Ф) Н-оксидазы посредством активации RAGE и повреждение митохондриальных белков, приводящие к дисфункции митохондрий, также могут вызывать окислительный стресс. Исследование in vitro 2007 года показало, что AGE могут значительно увеличить экспрессию мРНК TGF-β1, CTGF, Fn в клетках NRK-49F за счет усиления окислительного стресса, и предположили, что ингибирование окислительного стресса может лежать в основе эффекта экстракта гинкго билоба при диабетической нефропатии.. Авторы предположили, что антиоксидантная терапия может помочь предотвратить накопление AGE и индуцированное повреждение. В конце концов, необходим эффективный клиренс, и тем, кто страдает возрастом возраста AGE из-за дисфункции почек, может потребоваться трансплантация почки.
У диабетиков с повышенной выработкой AGE повреждение почек снижает последующее удаление AGE с мочой., образуя петлю положительной обратной связи, которая увеличивает скорость повреждения. В исследовании 1997 года диабетикам и здоровым людям давали один прием пищи из яичного белка (56 г белка), приготовленного со 100 г фруктозы или без него; иммунореактивность AGE после приема пищи с фруктозой увеличилась более чем в 200 раз.
Схема молекулы ресвератрола AGE являются предметом текущих исследований. Существует три терапевтических подхода: предотвращение образования AGE, разрыв сшивок после их образования и предотвращение их негативных эффектов.
Соединения, которые ингибируют образование AGE в лаборатории, включают витамин C, агматин, бенфотиамин, пиридоксамин, альфа-липоевая кислота, таурин, пимагедин, аспирин, карнозин, метформин, пиоглитазон и пентоксифиллин. Было показано, что активация рецептора TRPA-1 липоевой кислотой или подокарпиновой кислотой снижает уровни AGES за счет усиления детоксикации метилглиоксаля, основного предшественника нескольких AGE.
Исследования на крысах и мышах показали, что природные фенолы, такие как ресвератрол и куркумин, могут предотвратить негативные эффекты AGE.
Соединения, которые, как считается, разрушают некоторые существующие поперечные связи AGE включают алагебрий (и родственные ALT-462, ALT-486 и ALT-946) и N-фенацилтиазолийбромид. Одно исследование in vitro показывает, что розмариновая кислота выполняет функцию разрушения AGE ALT-711.
Диаграмма молекулы глюкозепана Однако не известно агента, способного разрушить наиболее распространенный AGE, глюкозепан, который в тканях человека встречается в 10-1000 раз чаще, чем любой другой сшивающий AGE.
С другой стороны, некоторые химические вещества, такие как аминогуанидин, могут ограничивать образование AGE в результате реакции с 3-дезоксиглюкозоном.
