Войти
| Вирилизация, вызванная прогестином | |
|---|---|
| Специальность | Гинекология, эндокринология  |
Материнское использование андрогенов или высоких доз некоторых слабо андрогенных синтетических прогестагенов (прогестинов ), структурно связанных с тестостерон может маскулинизировать (вирилизовать) наружные гениталии у самки плода во время чувствительных периодов беременности.
Некоторая степень сращения губно-мошоночной складки и урогенитальной складки и увеличение клитора может произойти, если воздействие происходит с 8-й по 12-ю неделю гестации., но только увеличение клитора может произойти, если воздействие происходит после 12-й недели. В некоторых случаях это может привести к неоднозначности гениталий.
Фетальная маскулинизация женских наружных гениталий обычно происходит из-за ферментных нарушений, участвующих в надпочечниках биосинтезе стероидов, что приводит к врожденная гиперплазия надпочечников (ВАН); Маскулинизация женских наружных гениталий у плода происходит гораздо реже из-за использования матерями андрогенных стероидов.
Маскулинизация у плода женских наружных гениталий из-за использования андрогенных стероидов матерью, как правило, менее выражена, чем из-за ХАГ, и в отличие от ХАГ, не вызывает прогрессирующей вирилизации.
Пораженные женщины созревают обычно с нормальной фертильностью, наблюдается почти полная регрессия генитальной аномалии в случаях простого увеличения клитора и даже в самых тяжелых случаях хирургическая коррекция сращения губ и мошонки относительно проста.
Частота маскулинизации женских наружных половых органов у плода зависит от препарата и дозировки.
Единственный половой стероид, используемый в настоящее время у женщин, который может вызывать вирилизацию плодов женского пола при введении в обычно вводимых дозах, - это андроген даназол, производное этистерона (этинилтестостерон).
Фетальная маскулинизация женских наружных половых органов произошла из-за низких доз даназола, составляющих всего 200 мг / день, тогда как 800 мг / день - обычная начальная доза, когда даназол используется для лечения тяжелых форм эндометриоз.
Как правило, производные прегнана (например, прогестерон, дидрогестерон, гидроксипрогестерон капроат, медроксипрогестерона ацетат, мегестрола ацетат ) не вирилизируют даже в высоких дозах; производные тестостерона (этистерон ) и 19-нортестостерон (норэтистерон, норэтистерона ацетат и т. Д.) Обычно вирилизируются, но есть исключения ( например, норетинодрел, аллилестренол ), которые этого не делают.
Единственные прогестагены, которые в настоящее время используются во время беременности (например, лютеиновая поддержка в Протоколы ЭКО или для профилактики преждевременных родов у беременных женщин, у которых в анамнезе было хотя бы одно спонтанное преждевременное родоразрешение): прогестерон, гидроксипрогестерона капроат, дидрогестерон и аллилестренол.
Дозы 19-нортестостерона, необходимые для вирилизации, составляют от 10 до 20 мг / день, что намного превышает дозы, связанные с непреднамеренным контрацептивным воздействием во время беременности. Таким образом, генитальная неопределенность из-за воздействия прогестина во время беременности в основном является предметом исторической озабоченности.
Первыми препаратами, которые, как сообщалось, вызывают маскулинизацию плода, были андрогены метандриол и метилтестостерон в середине 1950-х.
21 июня 1976 года FDA одобрило андроген даназол ( Danocrine), производное этистерона, для лечения эндометриоза, с предупреждением о том, что его использование во время беременности противопоказано из-за риска маскулинизации наружных половых органов плодов женского пола.
Первое В 1981 г. был опубликован случай маскулинизации наружных гениталий у плода, рожденного матерью, случайно получавшей во время беременности даназол.
В период с 1975 по 1990 год производитель данокрина Winthrop Laboratories, во всем мире получены сообщения о 129 беременных женщинах, подвергшихся воздействию даназола, о 94 завершенных беременностях и о рождении 57 новорожденных женского пола. - 23 (40%) из них были вирилизованы с клиторомегалией, сращением половых губ и образованием урогенитального синуса, с реконструктивными хирургическими вмешательствами на половых органах, которые обычно, но не всегда, требуются в детстве. Вероятно, что истинная частота встречаемости намного меньше 40%, поскольку о многих случаях с нормальным исходом не сообщается. При прекращении терапии даназолом до 8-й недели беременности не сообщалось о генитальных аномалиях.
В 1980-х годах предупреждения против использования даназола постепенно усиливались. В 1991 году FDA потребовало предупреждение о черном ящике о том, что использование даназола во время беременности противопоказано, так как воздействие даназола в утробе матери может вызвать андрогенные эффекты на плод женского пола, вызывающие маскулинизацию наружных гениталий. Предупреждение о черном ящике рекомендует провести чувствительный hCGβ-субъединицу тест на беременность непосредственно перед началом терапии даназолом и использовать негормональный метод контрацепции во время терапии. 77>
По состоянию на 2000 год были опубликованы сообщения о маскулинизации женских наружных половых органов у плода в:
В 1940-х годах некоторые исследования показали, что прогестерон может предотвратить угрозу прерывания беременности и может предотвратить привычный аборт, но пероральная биодоступность прогестерона низкая и инъекции прогестерона могут быть болезненными, поэтому пробовали активные прогестины для перорального применения, начиная с этистерона, а затем с других прогестинов, поскольку они b Доступны следующие препараты: норэтинодрел (Эновид) и норэтистерон (Норлутин) в 1957 г., ацетат медроксипрогестерона (Провера) в 1959 г., ацетат норэтистерона (Норлутат) в 1961 г. и дидрогестерон (Дюфастон) в 1962 г.
Первые сообщения о случаях заболевания В 1957 и 1958 годах были опубликованы публикации о маскулинизации плодами наружных половых органов у матерей, получавших во время беременности высокие дозы этистерона и высокие дозы норэтистерона (17α-этинил-19-нортестостерон) для предотвращения выкидыша.
В статье JAMA от марта 1960 г. детский эндокринолог Лоусон Уилкинс из Джона Хопкинса сообщил о 34 случаях маскулинизации наружных половых органов плода. новорожденных женского пола, рожденных с 1950 по 1959 год от матерей, получавших этистерон в высоких дозах (20–250 мг / день) для предотвращения выкидыша, и 35 случаев маскулинизации наружных половых органов плода у младенцев женского пола, родившихся с 1957 по 1959 год, у матерей, получавших высокие дозы доза (10-40 мг / день) норэтистерона для предотвращения
В 1961 году Ciba и Parke-Davis добавили сообщенную связь этистерона и норэтистерона с маскулинизацией наружных гениталий плода женского пола в раздел о мерах предосторожности их реклама врачам и информация о назначении врача.
Клиническое исследование, опубликованное в октябре 1962 года в Американском журнале акушерства и гинекологии, сообщило о маскулинизации наружных половых органов плода у 14 из 59 младенцев женского пола (24%), рожденных от матерей, которые начали лечение норэтистероном в высоких дозах (10-40 мг / день) для предотвращения выкидыша в первые 12 недель беременности (у 11 младенцев было небольшое увеличение клитора, у 1 было выраженное увеличение клитора, у 2 младенцев было заметное увеличение клитора и частичное сращение лабиоскротальных складок); маскулинизация наружных половых органов у 1 из 23 новорожденных женского пола, рожденных от матерей, которые начали лечение норэтистероном в высоких дозах (10-40 мг / день) для предотвращения выкидыша после 12-й недели беременности (1 ребенок с небольшим увеличением клитора родился от матери кто начал лечение норэтистероном на 13 неделе).
В 1964 году Парк-Дэвис пересмотрел информацию о назначении врачом норлутина (норэтистерон) и норлутата (норэтистерона ацетат), чтобы исключить их показания к применению при бесплодии, привычных абортах и угрозах аборт и добавить беременность в качестве противопоказания к их применению из-за возможности маскулинизации наружных половых органов плода женского пола.
В 1977 году FDA определило отсутствие достаточных доказательств того, что прогестагены (включая прогестерон, дидрогестерон), и 17α-гидроксипрогестерона капроат) были эффективны при лечении угрозы прерывания беременности или предотвращении привычного аборта и отозвали одобрение по этим показаниям.
По состоянию на 2 000, были опубликованы сообщения о маскулинизации женских наружных половых органов у плода в:
22 июля 1977 года FDA опубликовало уведомление, требующее предупреждения о черном ящике на все препараты прогестагена (кроме противозачаточных), чтобы предостеречь от их использования в течение первых четырех месяцев беременности из-за сообщений о негенитальных врожденных дефектах.
12 января 1989 г., после того, как было установлено, что гестагены не вызывают не- генитальные врожденные дефекты, FDA опубликовало уведомление о пересмотре предупреждения о черном ящике для всех прогестагенных препаратов (кроме противозачаточных), чтобы предостеречь от их использования в течение первых четырех месяцев беременности из-за прошлых сообщений о врожденных дефектах половых органов (повышенный риск гипоспадия у плода мужского пола s и умеренная вирилизация наружных половых органов у плодов женского пола).
16 ноября 1999 г. FDA опубликовало уведомление, вступившее в силу 16 ноября 2000 г., удаляющее (через 22 года) предупреждение о черном ящике для всех препаратов, содержащих прогестагены, поскольку это было необоснованно на основании научного обзора текущих данных.
| Классификация | D |
|---|
