Войти
рецептор 2-оксоглутарата 1 (OXGR1 ), также известный как рецептор цистеинил лейкотриена E (CysLT E) и GPR99 - это белок, который у человека кодируется OXGR1 (также называемый GPR99) ген. Ген был недавно номинирован в качестве рецептора не только для 2-оксоглютерата (см. альфа-кетоглутаровая кислота ), но также и для трех цистеиниллейкотриенов (CysLT), особенно лейкотриена E4 (LTE4 ) и в гораздо меньшей степени LTC4 и LTE4. Недавние исследования указывают на то, что GPR99 является клеточным рецептором, который активируется LTE4, тем самым заставляя эти клетки участвовать в опосредовании различных аллергических реакций и реакций гиперчувствительности.
В 2001 году было сообщено о гене, кодирующем G-протеин -подобный рецепторный протеин; кажущийся белковый продукт гена был классифицирован как орфанный рецептор (т.е. рецептор, активирующий лиганд и функция которого неизвестны) и назван GPR80. Спроектированная аминокислотная последовательность белка, кодируемого геном GPR80, имеет сходство с пуринергическим рецептором, P2Y1 и, следовательно, может, подобно P2Y1, быть рецептором пуриновых соединений. Вскоре после этого во втором отчете был обнаружен этот же ген, указано, что он кодирует рецептор G-белка с его аминокислотной последовательностью, наиболее близкой к пуринергическим рецепторам GPR91 и P2Y1, и назван ген и его белок GPR99 и GPR99. соответственно. В то время как в последнем отчете было обнаружено, что большая серия пуринергических нуклеотидов, других нуклеотидов и производных этих соединений не активировала клетки, несущие GPR99, в третьем отчете 2004 г. было обнаружено, что клетки, несущие GPR99, связываются и реагируют на два пурина, аденозин и аденозинмонофосфат, назвали GPR99 истинным пуринергическим рецептором и переименовали GPR99 в P2Y15. Однако обзор этих исследований в том же году, проведенный членами подкомитета Международного союза фармакологии (IUPHAR) по номенклатуре и классификации рецепторов P2Y, решил, что GPR80 / GPR99 не является рецептором P2Y для аденозина, AMP или другие нуклеотиды. И снова в 2004 году другой отчет показал, что клетки, несущие GPR99, реагируют на альфа-кетоглутарат. Этот отчет был принят IUPHAR. Ген и его белок были переименованы в OXGR1 и OXGR1. Наконец, в 2013 году было обнаружено, что клетки, несущие GPR99, связываются и отвечают на CysLT. Последнее открытие, хотя и привлекает дальнейшие исследования и имеет потенциальное клиническое значение, еще не привело к переименованию GPR99 или его белкового продукта.
GPR99 (OXGR1) локализованы на хромосоме 13 человека в положении 13q32.2; он кодирует клеточный рецептор G-протеина, связанный в основном с гетеротримером G-протеина, содержащим субъединицу Gq ; при связывании с одним из его активирующих лигандов белок GPR99 стимулирует клеточные пути (см. альфа-субъединица Gq № Функция ), которые приводят к функции клетки.
GPR99 по-видимому, является рецептором альфа-кетоглутарата (AKG) и CysLT. CysIT и AKG обладают следующей относительной способностью связываться с клетками, несущими GPR99: LTE4>>LTC4 = LTD4>AKG; LTE4 способен стимулировать ответы в этих клетках при таких низких концентрациях, как пикомоль / литр.
GPR99 ингибируются монтелукастом, хорошо известный и клинически полезный ингибитор цистеиниллейкотриенового рецептора 1 (CysLTR1); этот препарат связывается с CysLTR1, тем самым блокируя связывание и действие LTD4, LTC4 и LTE4. Предполагается, что он действует аналогичным образом, чтобы блокировать актины этих цистиениллейкотриенов на GPR99. Неизвестно, могут ли другие ингибиторы CysLTR1 (см. Цистеиниллейкотриеновый рецептор 1 # Клиническое значение ) имитировать монтелукаст в блокировании GPR99.
Исходя из содержания GPR99 мРНК, GPR99 экспрессируется в почках, плаценте, мозге плода и тканях, участвующих в аллергических реакциях и реакциях гиперчувствительности, таких как легочная трахея, слюнные железы, эозинофилы, тучные клетки, полученные из пуповинной крови, и слизистой оболочки носа, особенно гладких мышц сосудов в последняя ткань. У мышей мРНК Gpr99 экспрессируется в почках, семенниках и гладких мышцах.
GPR99 связывается, поскольку активируется LTE4 в концентрациях намного ниже, чем у других основных рецепторов CysLT, Цистеиниллейкотриеновый рецептор 1 (CysLTR1) и цистеиниловый лейкотриеновый рецептор 2 (CysLTR2), оба из которых, по-видимому, являются физиологическими рецепторами для LTD4 и LTC4, но не для LTF4 (см. Цистеиниловый лейкотриеновый рецептор 1 # Функция ). Это предполагает, что действия LTE4 опосредуются, по крайней мере, в значительной степени, GPR99. Несколько результатов подтверждают это мнение: а) предварительная обработка трахеи морской свинки и гладких мышц бронхов человека LTE4, но не LTC4 или LTD4, усиливает их ответную реакцию сокращения на гистамин ; b)LTE4 столь же эффективен, как и LTC4 и LTD4 вызывает утечку из сосудов при введении в кожу морских свинок и людей; c) вдыхание LTE4, но не LTD4 субъектами, страдающими астмой, вызывало накопление эозинофилов и базофилов в слизистой оболочке их бронхов; d) мыши, сконструированные так, чтобы не иметь рецепторов Cysltr1 и Cysltr2, проявляли отечную реакцию на межкожную инъекцию LTC4, LTD4 и LTE4, но только LTE4 был более активным (в 64 раза) оказался более сильным в этих случаях. мышей по сравнению с мышами дикого типа ; и e) мыши, сконструированные с отсутствием всех трех рецепторов Cysltr1, Cysltr2 и Gpr99, не показали реакции отека кожи на инъекцию LTC4, LTD4 или LTE4.
Мыши с дефицитом Gpr99 (т.е. Oxgr1 - / - с нокаутом гена мыши) развивают (82% пенетрантность ) спонтанный отит со многими характеристиками человеческого заболевания; в то время как основная причина этого развития, мышь Oxgr1 - / - предлагается в качестве хорошей модели для изучения и соотнесения с патологией уха человека.
GPR99, по-видимому, также участвует в адаптивной регуляции секреция бикарбоната (HCO (3) (-)) и реабсорбция соли (NaCl ) в почках мышей, испытывающих кислотно-основной стресс: в почках мышей с нокаутом гена GPR99 не реагирует на альфа-кетоглутаровую кислоту за счет усиления обмена бикарбонат / NaCl и демонстрирует пониженную способность поддерживать кислотно-щелочной баланс.
Монтелукаст используется для лечения различных состояний, включая астма, бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой, аллергический ринит, первичная дисменорея (т.е. дисменорея, не связанная с известными причинами; см. дисменорея # причины ), и крапивница. Предполагалось, что положительное действие этого препарата при этих заболеваниях связано с его хорошо известной способностью действовать как антагонист рецептора для цистеинилового лейкотриенового рецептора 1 (CysLTR1), то есть он связывается, но не активирует этот рецептор, тем самым препятствуя провокационным действиям LTD4, LTC4 и LTE4, блокируя их связывание с CysLTR1 (препарат не блокирует рецептор цистеинил лейкотриена 2 ) (см. рецептор цистеинил лейкотриена 1 # Клиническая значимость ). Недавно обнаруженная способность этого препарата блокировать способность LTE4 и LTD4 стимулировать GPR99 в клетках, несущих GPR99, позволяет предположить, что благотворное влияние монтелукаста на эти состояния может отражать его способность блокировать не только CysLTR1, но и GPR99.
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США, которая находится в общественном достоянии.
