Войти
Ген МАОА расположен на коротком (p) плече X-хромосомы в положении 11.3. Моноаминоксидазы А, также известный как MAOA, является ферментом, что в организме человека кодируется МАОА гена. Этот ген является одним из двух соседних членов семейства генов, которые кодируют митохондриальные ферменты, которые катализируют в окислительное дезаминирование из аминов, такие, как допамин, норэпинефрин, и серотонин. Мутация этого гена приводит к синдрому Бруннера. Этот ген также был связан с множеством других психических расстройств, включая антиобщественное поведение. Наблюдались альтернативно сплайсированные варианты транскриптов, кодирующие несколько изоформ.
Моноаминоксидазы А, также известный как MAOA, является ферментом, что в организме человека кодируется МАОА гена. Промотор MAOA содержит консервативные сайты связывания для Sp1, GATA2 и TBP. Этот ген находится рядом с родственным геном ( MAOB ) на противоположной цепи Х-хромосомы.
У человека последовательность из 30 оснований повторяется несколько раз с разным числом раз в промоторной области МАО-А. Существуют варианты 2R (два повтора), 3R, 3.5R, 4R и 5R последовательности повторов, причем варианты 3R и 4R наиболее распространены во всех популяциях. Было обнаружено, что варианты 3.5R и 4R более активны, чем 3R или 5R, в исследовании, которое не изучало вариант 2R.
Несколько исследований обнаружили различия в частотном распределении вариантов повтора промотора МАОА между этническими группами: 52-59% афроамериканских мужчин, 48-62% китайских мужчин, 62% мужчин маори, 57% японских мужчин и 33-37% европейских мужчин несли аллель 3R, в то время как 5,5% чернокожих мужчин, 0,1% мужчин европеоидной расы и 0,00067% мужчин азиатского происхождения несли аллель 2R.
Эпигенетическая модификация МАОА экспрессии генов через метилирование, вероятно, играет важную роль в женщинах. Исследование, проведенное в 2010 году, показало, что эпигенетическое метилирование МАОА у мужчин очень низкое и с небольшой вариабельностью по сравнению с женщинами, но имеет более высокую наследуемость у мужчин, чем у женщин.
Ген кодирует мономерный белок, который имеет 70% идентичность аминокислотной последовательности, а также консервативные складки цепи и структуры сайтов связывания флавинадениндинуклеотида (FAD) с MAO-B. Однако MAO-A имеет однослойную полость приблизительно 550 ангстрем по сравнению с двухсоставной полостью 290 ангстрем в MAO-B. Тем не менее, оба белка принимают димерные формы, когда связаны с мембраной. С-концевой домен МАО-А образует спиральные хвосты, которые ответственны за присоединение белка к наружной мембране митохондрий (ОММ). MAO-A содержит петлевые структуры на входе в активный сайт.
МАО-А является ключевым регулятором нормальной функции мозга. Это флавоэнзим, разрушающий аминовые нейромедиаторы, такие как дофамин, норэпинефрин и серотонин, посредством окислительного дезаминирования. Он высоко экспрессируется в нервных и сердечных клетках и локализуется на внешней митохондриальной мембране. Его экспрессия регулируется факторами транскрипции SP1, GATA2 и TBP через путь CAMP в ответ на стресс, такой как ишемия и воспаление. Одно поведенческое исследование показало связь между аллелем 2R и более высокой вероятностью агрессивного поведения у подростков и молодых людей, но только в контексте алкоголизма, в то время как другое не показало никакой связи вообще ни с антиобщественным поведением, ни с антисоциальным алкоголизмом.
MAO-A продуцирует аминоксидазу, класс ферментов, влияющих на канцерогенез. Клоргилин, ингибитор фермента МАО-А, предотвращает апоптоз в клетках меланомы in vitro. Холангиокарцинома подавляет экспрессию МАО-А, и пациенты с более высокой экспрессией МАО-А имели меньшую инвазию в соседние органы и лучший прогноз и выживаемость.
Активность МАОА связана с апоптозом и повреждением сердца при повреждении сердца после ишемической реперфузии.
Существует некоторая связь между низкоактивными формами гена МАОА и аутизмом. Мутации в гене MAOA приводят к дефициту моноаминоксидазы или синдрому Бруннера. Другие расстройства, связанные с МАО-А, включают болезнь Альцгеймера, агрессию, паническое расстройство, биполярное аффективное расстройство, большое депрессивное расстройство и синдром дефицита внимания с гиперактивностью. Влияние родительского воспитания на саморегуляцию у подростков, по-видимому, смягчается «аллелями пластичности», из которых два аллеля 2R и 3R МАОА, причем «чем больше аллелей пластичности у мужчин (но не у женщин), тем больше и меньше саморегуляции. - регулирование, которое они проявляли, соответственно, в благоприятных и неблагоприятных родительских условиях ».
Уровни МАО-А в головном мозге, измеренные с помощью позитронно-эмиссионной томографии, повышаются в среднем на 34% у пациентов с большим депрессивным расстройством. Исследования генетических ассоциаций, изучающие взаимосвязь между вариантами МАОА с высокой активностью и депрессией, дали смешанные результаты, при этом некоторые исследования связывают варианты с высокой активностью с большой депрессией у женщин, депрессивным самоубийством у мужчин, большой депрессией и нарушением сна у мужчин и большим депрессивным расстройством. как у мужчин, так и у женщин.
В других исследованиях не удалось найти значимой связи между вариантами высокой активности гена MAOA и большим депрессивным расстройством. У пациентов с большим депрессивным расстройством пациенты с полиморфизмом MAOA G / T (rs6323), кодирующим наиболее активную форму фермента, имеют значительно меньшую величину ответа на плацебо, чем пациенты с другими генотипами.
У людей была обнаружена связь между аллелем 2R области VNTR гена и повышением вероятности совершения серьезного преступления или насилия. Было обнаружено, что аллель VNTR 2R MAOA является фактором риска насильственной преступности, когда он присутствует в сочетании со стрессами, например, семейными проблемами, низкой популярностью или плохой школой.
Была обнаружена связь между версией 3R гена МАО-А и несколькими типами антисоциального поведения : у детей, подвергшихся жестокому обращению с генами, вызывающими высокий уровень МАО-А, меньше шансов развить антисоциальное поведение. Аллели с низкой активностью МАО-А, которые в подавляющем большинстве являются аллелями 3R, в сочетании с жестоким обращением, имевшим место в детстве, привели к повышенному риску агрессивного поведения во взрослом возрасте, а мужчины с низкой активностью аллеля МАОА были более генетически уязвимы даже для карательной дисциплины в качестве предиктора. антиобщественного поведения. Высокий уровень тестостерона, курение матери во время беременности, низкий материальный уровень жизни, отсев из школы и предполагаемый низкий IQ агрессивное поведение связаны с мужчинами с аллелями низкой активности. Согласно большому метаанализу в 2014 году, аллель 3R имел небольшое, незначительное влияние на агрессию и антиобщественное поведение при отсутствии других факторов взаимодействия. Из-за методологических проблем авторы не рассматривают это как свидетельство в пользу эффекта.
Ген MAO-A был первым геном-кандидатом на антисоциальное поведение и был идентифицирован в ходе «молекулярно-генетического анализа большого, многопоколенческого и печально известного насильственного голландского племени». Исследование финских заключенных показало, что генотип MAOA-L (низкоактивный), который способствует низкой скорости обмена дофамина, был связан с чрезвычайно агрессивным поведением. Для целей исследования «крайне агрессивное поведение» определялось как минимум десять совершенных убийств, покушений на убийства или побоев.
Однако крупномасштабное исследование ассоциаций по всему геному не выявило каких-либо значительных или статистически значимых эффектов гена MAOA на агрессию. Отдельный GWAS по антисоциальному расстройству личности также не сообщил о значительном влиянии МАОА. Другое исследование, обнаружив эффекты от поиска генов-кандидатов, не смогло найти никаких доказательств в большом GWAS. Отдельный анализ исследований ассоциации генома человека и крысы, манделевских исследований рандомизации и анализа причинно-следственных связей также не смог выявить надежных доказательств наличия МАОА в агрессии. Это отсутствие репликации предсказывается на основе известных проблем исследования генов-кандидатов, которые могут давать много существенных ложных срабатываний.
Варианты с низкой активностью промоторной области VNTR гена MAO-A были названы геном воина. В то время как почти у всех людей есть функциональный ген МАО-А, дефицит МАО-А был замечен как минимум в 5 семьях с синдромом Бруннера.
Учитывая, что МАО-А разрушает аминовые нейротрансмиттеры, варианты генов могут влиять на личность или поведение человека. Столкнувшись с социальной изоляцией или остракизмом, люди с низкоактивными вариантами МАО-А проявляли более высокий уровень агрессии, чем люди с высокоактивным геном МАО-А. МАО-А с низкой активностью может значительно предсказать агрессивное поведение в ситуации с высокой провокацией, но в меньшей степени связан с агрессией в ситуации с низкой провокацией. Лица с низкоактивным вариантом гена МАО-А с такой же вероятностью, как и участники с высокоактивным вариантом, отомстили (давая острый соус противнику), когда потеря была небольшой. Однако они с большей вероятностью (75% вместо 62% из выборки 70) ответили и с большей силой, когда потери были большими.
Влияние генов МАОА на агрессию также подвергалось критике за то, что оно сильно преувеличено. Действительно, известно, что ген МАОА, даже в сочетании с невзгодами детства, оказывает очень незначительное влияние. Подавляющее большинство людей с ассоциированными аллелями не совершали никаких насильственных действий.
В уголовном процессе 2009 года в США аргумент, основанный на сочетании «гена воина» и истории жестокого обращения с детьми, был успешно использован, чтобы избежать обвинительного приговора в убийстве первой степени и смертной казни; однако осужденный убийца был приговорен к 32 годам лишения свободы.
Исследования связывают метилирование гена МАОА с никотиновой и алкогольной зависимостью у женщин. Второй промотор MAOA VNTR, P2, влияет на эпигенетическое метилирование и взаимодействует с пережившими жестокое обращение с детьми, чтобы влиять на симптомы антисоциального расстройства личности, только у женщин.
Дисфункциональный ген MAOA коррелировал с повышенным уровнем агрессии у мышей и коррелировал с повышенным уровнем агрессии у людей. У мышей дисфункциональный ген MAOA создается посредством инсерционного мутагенеза (называемого «Tg8»). Tg8 - это трансгенная линия мышей, у которой отсутствует функциональная ферментативная активность МАО-А. Мыши, у которых отсутствовал функциональный ген MAOA, проявляли повышенную агрессию по отношению к мышам-злоумышленникам.
Некоторые типы агрессии, проявляемые этими мышами, были территориальной агрессией, хищнической агрессией и агрессией, вызванной изоляцией. Мыши с дефицитом МАО-А, которые проявляли повышенную агрессию, вызванную изоляцией, показывают, что дефицит МАО-А также может способствовать нарушению социальных взаимодействий. Есть исследования как на людях, так и на мышах, подтверждающие, что бессмысленная точечная мутация в восьмом экзоне гена МАОА ответственна за импульсивную агрессивность из-за полного дефицита МАО-А.
Ряд факторов транскрипции связывается с промоторной областью MAO-A и усиливает его экспрессию. К ним относятся: фактор транскрипции Sp1, GATA2, TBP.
Синтетические соединения, которые повышают экспрессию МАО-А, включают вальпроевую кислоту (Депакот).
Вещества, подавляющие ферментативную активность МАО-А, включают:
Биологический портал 
