Метиамид

Метиамид

Имена
Предпочтительное название IUPAC N- Метил- N ' - (2 - {[(5-метил- 1H- имидазол-4-ил) метил] сульфанил} этил) тиомочевина
Другие имена 1-Метил-3- (2 - {[(5-метил- 1H- имидазол-4-ил) метил] тио} этил) тиомочевина
Идентификаторы
Количество CAS
3D модель ( JSmol )
ЧЭМБЛ
ChemSpider
DrugBank
IUPHAR / BPS
PubChem CID
UNII
Панель управления CompTox ( EPA)
ИнЧИ InChI = 1S / C9H16N4S2 / c1-7-8 (13-6-12-7) 5-15-4-3-11-9 (14) 10-2 / h6H, 3-5H2,1-2H3, (H, 12,13) ​​(H2,10,11,14)   Y Ключ: FPBPLBWLMYGIQR-UHFFFAOYSA-N   Y
Улыбки ЧПУ (= S) NCCSCc1nc [nH] c1C
Свойства
Химическая формула	С 9 H 16 N 4 S 2
Молярная масса	244,38  г моль -1
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
N   проверить  ( что есть    ?) Y N
Ссылки на инфобоксы

Metiamide является гистамин Н 2 антагонистом рецептора разработан из другого H 2 антагониста, burimamide. Это было промежуточное соединение в разработке успешного противоязвенного препарата циметидин (Тагамет).

• 1 Получение метиамида из буримамида
• 2 Модификация метиамида на циметидин
• 3 Синтез
• 4 ссылки

Обнаружив, что burimamide в основном неактивными при физиологическом значении рН, в связи с наличием своей электронной -donating боковой цепи, были предприняты следующие шаги для стабилизации burimamide:

• добавление сульфидной группы, близкой к имидазольному кольцу, с получением тиабуримамида
• добавление метильной группы в положение 4 имидазольного кольца для улучшения таутомера тиабуримамида, который лучше связывается с рецептором H 2

Эти изменения увеличили биодоступность метиамида, так что он в десять раз более эффективен, чем буримамид, в ингибировании стимулированного гистамином высвобождения желудочной кислоты. Клинические испытания, начатые в 1973 г., продемонстрировали способность метиамида облегчить симптомы у пациентов с язвой за счет увеличения скорости заживления язвенной болезни. Однако во время этих испытаний у неприемлемого числа пациентов, получавших метиамид, развился агранулоцитоз (снижение количества лейкоцитов).

Было установлено, что группа тиомочевины была причиной агранулоцитоза. Поэтому была предложена замена тиокарбонила в тиомочевинной группе:

• с мочевиной или гуанидином привело к соединению с гораздо меньшей активностью (всего 5% от эффективности метиамида)
• однако форма NH (гуанидиновый аналог метиамида) не проявляла агонистических эффектов.
• чтобы предотвратить протонирование гуанидиновой группы при физиологическом pH, были добавлены электроноакцепторные группы
• добавление нитрильной или нитрогруппы предотвращает протонирование гуанидиновой группы и не вызывает агранулоцитоз

Нитро- и цианогруппы в достаточной степени электроотрицательны, чтобы снижать pK a соседних атомов азота до такой же кислотности, как у тиомочевинной группы, тем самым сохраняя активность лекарственного средства в физиологической среде.

Реагируя этил - 2-хлорацетоацетата ( 1 ) с 2 мол рных эквивалентов в формамиде ( 2 ) дает 4-карбоэтокси-5-метилимидазол ( 3 ). Восстановление сложного эфира карбоновой кислоты ( 3 ) натрием в жидком аммиаке посредством восстановления Берча дает соответствующий спирт ( 4 ). Реакция этого с цистеамином (меркаптоэтиламином) в виде его гидрохлорида приводит к промежуточному соединению 5. В сильнокислой среде амин полностью протонирован; это позволяет тиолу проявлять свою нуклеофильность без конкуренции, а кислота также активирует спиртовую функцию в направлении замещения. Наконец, конденсация амина с метилизотиоцианатом дает метиамид ( 6 ).