Войти
Меланокортин 4 рецептора является меланокортином - рецептором, который в организме человека кодируется MC4R геной. Он кодирует белок MC 4, рецептор, связанный с G-белком, который связывает α-меланоцит-стимулирующий гормон (α-MSH). На моделях мышей было обнаружено, что рецепторы MC 4 участвуют в пищевом поведении, регуляции метаболизма, сексуального поведения и мужской эректильной функции.
В 2009 году, две очень большие геномные исследования ассоциаций по индексу массы тела (ИМТ) подтвердил ассоциацию вариантов около 150 т.п.н. вниз по течению от MC4R гена с резистентностью к инсулину, ожирение и других антропометрических признаков. MC4R также может иметь клиническое применение в качестве биомаркера для прогнозирования индивидуальной восприимчивости к побочным эффектам, вызванным лекарственными средствами, вызывающим увеличение веса и связанные с ними метаболические нарушения. Другой GWAS, проведенный в 2012 году, выявил двадцать SNP, расположенных примерно на 190 килобайт ниже MC4R, в связи с серьезным увеличением веса, вызванным антипсихотиками. Этот локус перекрывается с регионом, ранее идентифицированным в исследованиях 2009 года. Полиморфизм rs489693, в частности, поддерживал статистически устойчивый сигнал в трех когортах репликации и демонстрировал устойчивые рецессивные эффекты. В следующем году это открытие было повторено другой исследовательской группой. В соответствии с вышеизложенным, агонисты рецептора MC 4 вызывают интерес как потенциальные средства лечения ожирения и инсулинорезистентности, в то время как антагонисты рецептора MC 4 вызывают интерес как потенциальные средства лечения кахексии. Определены структуры рецептора в комплексе с агонистом сетмеланотидом и антагонистом SHU9119.
Агонисты рецепторов MC 4, такие как бремеланотид (PT-141), PL-6983 и PF-00446687, исследуются как мощные потенциальные средства лечения сексуальной дисфункции как у женщин, так и у мужчин, включая гипоактивное расстройство полового влечения и эректильную дисфункцию. Бремеланотид и меланотан II уже используются для повышения сексуальной активности населения в целом благодаря их доступности благодаря онлайн-продавцам лекарств. Было обнаружено, что неселективный агонист рецептора меланокортина афамеланотид (NDP-α-MSH) индуцирует экспрессию нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) в мозге грызунов через активацию рецептора MC 4 и опосредует «интенсивный» нейрогенез и когнитивное восстановление у грызунов. животная модель от болезни Альцгеймера. Антагонисты рецепторов MC 4 вызывают выраженные антидепрессантные и анксиолитические эффекты на животных моделях депрессии и тревоги. Было обнаружено, что агонисты рецептора MC 4, такие как меланотан II и PF-00446687, посредством активации центральной окситоциновой системы, способствуют образованию парных связей у степных полевок и, благодаря этим просоциальным эффектам, были предложены в качестве возможных методов лечения для социальный дефицит при расстройствах аутистического спектра и шизофрении.
В 2008 году сообщалось, что мутации MC4R связаны с наследственным ожирением у человека. Они были обнаружены у гетерозигот, что свидетельствует об аутосомно-доминантном наследовании. Однако, основываясь на других исследованиях и наблюдениях, эти мутации, по-видимому, обладают неполной пенетрантностью и некоторой степенью кодоминирования. Он имеет распространенность 1,0–2,5% у людей с индексом массы тела более 30, что делает его наиболее известным генетическим дефектом, предрасполагающим к ожирению.
В метаанализе всего экзома по трем когортам (UKB, GHS и MCPS) было выявлено 16 генов, генетические варианты которых были связаны с ИМТ.
Среди 16 генов анализ выявил два, редкие мутации которых, как известно, вызывают моногенное ожирение: MC4R и PCSK1 (пропротеинконвертаза субтилизин / кексин типа 1). Одно исследование предоставляет генетические доказательства связи редких вариаций кодирования с ИМТ и фенотипами, связанными с ожирением.
Мутации гена MC4R связаны с ранним началом тяжелого ожирения. Они влияют на непрозрачность этих двух гетерозиготных кодирующих генов среди мутаций в гене MC4R (C293R и S94N):
• Быстрый набор веса с раннего возраста (самая важная особенность).
• Развитие тяжелого ожирения (ИМТ 97 перцентиль) в раннем возрасте, обычно lt;3 лет.
• Устойчивое стремление к поиску пищи, чаще всего с шестимесячного возраста.
• Антропометрические данные родителей / братьев и сестер: подозревать, если родственники представляют нормальные антропометрические данные.
• Высокий рост / повышенная скорость роста (моногенный диабет MC4R). Возможности лечения наиболее распространенной формы моногенного ожирения ограничены. Симптомы мутации MC4R можно лечить глюкагоноподобным агонистом рецептора пептида-1 лираглутидом, который вызывает потерю веса за счет снижения аппетита. Они обнаружили, что действие лираглутида в дозе 3,0 мг в день в течение 16 недель вызывает снижение веса и глюкозы, что может быть релевантным лечением при наиболее распространенной форме моногенного ожирения.
Было показано, что рецептор MC 4 взаимодействует с проопиомеланокортином (POMC). POMC - предшественник пептидного прогормона, который расщепляется на несколько других пептидных гормонов. Все эндогенные лиганды MC 4 образуются путем расщепления этого одного пептида-предшественника. Эти эндогенные агонисты включают α-MSH, β-MSH, γ-MSH и ACTH.
GPCR могут связывать широкий спектр внеклеточных лигандов, включая физиологические катионы. Биологические и фармакологические исследования ранее указывали на участие Zn2 + и Ca2 + в функции множества членов семейства рецепторов меланокортина. В структуре, связанной с агонистом, присутствует Са +2. Исследователи предполагают, что Са2 + стабилизирует лиганд-связывающий карман и действует как эндогенный кофактор для связывания α-MSH с MC4R. Ca2 +, вероятно, будет связываться, когда рецептор подвергается воздействию внеклеточных концентраций Ca2 + (~ 1,2 мМ во внеклеточном пространстве центральной нервной системы), но может не связываться внутриклеточно (концентрация Ca2 +: 100 нМ), что предполагает потенциальную регуляторную роль Ca2 + в динамике связывания α-МСГ.
Передача сигналов по пути фосфолипазы C может значительно повысить внутриклеточную концентрацию Ca2 +, и это может представлять собой положительную обратную связь от передачи сигналов MC4R или других рецепторов, которые приводят к потоку Ca2 +. Это открытие подчеркивает пластичность и многостороннюю регуляцию и контроль этого рецептора и поможет в разработке терапевтических препаратов следующего поколения на основе структуры для лечения ожирения, связанного с MC4R.
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США, который находится в общественном достоянии.
