Войти
| LXRα (ядерные рецепторы подсемейства 1, группа H, член 3) | |
|---|---|
| Идентификаторы | |
| Символ | NR1H3 |
| ген NCBI | 10062 |
| HGNC | 7966 |
| OMIM | 602423 |
| RefSeq | NM_005693 |
| UniProt | Q13133 |
| LXRβ (ядерный рецептор подсемейство 1, группа H, член 2) | |
|---|---|
| Идентификаторы | |
| Символ | NR1H2 |
| Альт. символы | UNR |
| ген NCBI | 7376 |
| HGNC | 7965 |
| OMIM | 600380 |
| RefSeq | NM_007121 |
| UniProt | P55055 |
Х-рецептор печени (LXR ) является членом семейства ядерных рецепторов из факторов транскрипции и тесно связан с ядерными рецепторы, такие как PPAR, FXR и RXR. Х-рецепторы печени (LXR) являются важными регуляторами холестерина, жирных кислот и глюкозы гомеостаза. Раньше LXR были классифицированы как орфанные ядерные рецепторы, однако после открытия эндогенных оксистеринов в качестве лигандов они впоследствии были деорфанизированы.
Две изоформы LXR были идентифицированы и обозначены как LXRα и LXRβ <108.>. Х-рецепторы печени подразделяются на подсемейство 1 (рецептор тироидного гормона -подобный) суперсемейства ядерных рецепторов и имеют обозначения номенклатуры ядерных рецепторов NR1H3 (LXRα) и NR1H2 (LXRβ) соответственно.
LXRα и LXRβ были обнаружены отдельно в период с 1994 по 1995 год. Изоформа LXRα была независимо идентифицирована двумя группами и первоначально названа RLD-1 и LXR, тогда как четыре группы идентифицировали изоформу LXRβ и назвали ее UR, NER, OR-1 и RIP-15. Ген LXRα человека расположен на хромосоме 11p 11.2, тогда как ген LXRβ расположен на хромосоме 19q 13.3.
Хотя экспрессия LXRα и LXRβ в различных тканях в некоторой степени перекрывается, В целом картина распределения этих двух изоформ в тканях значительно различается. Экспрессия LXRα ограничена печенью, почкой, кишечником, жиром тканью, макрофагами, легкими и селезенка и наивысший уровень в печени, отсюда и название печеночный X-рецептор α (LXRα). LXRβ экспрессируется почти во всех тканях и органах, отсюда и раннее название UR (повсеместный рецептор). Различный паттерн экспрессии предполагает, что LXRα и LXRβ играют разные роли в регуляции физиологической функции.
Кристаллическая структура X-рецептора β человека (LXRβ), образующая гетеродимер со своим партнером ретиноидным X-рецептором α (RXRα) на его родственном элементе, прямой повтор AGGTCA с интервалом 4 нуклеотида показывает протяженное X-образное расположение со скрещенными ДНК- и лиганд-связывающими доменами, в отличие от параллельного расположения доменов других NR, которые связывают прямой повтор AGGTCA, расположенный на расстоянии 1 н. Ядро LXRβ связывает ДНК посредством канонических контактов и дополнительных контактов ДНК, которые усиливают сродство к отвечающему элементу.
LXRα и LXRβ образуют гетеродимеры с облигатным партнером рецептор ретиноида X (RXR ), который активируется 9-цис-13,14-дигидроретиноевой кислотой. Гетеродимер LXR / RXR может быть активирован либо агонистом LXR (оксистерины), либо агонистом RXR (9-цис-13,14-дигидроретиновая кислота). Оксистерины, оксигенированные производные холестерина, такие как 22 (R) -гидроксихолестерин, 27-гидроксихолестерин и, являются природными лигандами для LXR. После активации LXR связывается с отвечающим элементом LXR (LXRE), обычно вариантом идеализированной последовательности AGGTCAN4AGGTCA, в промоторах целевых генов LXR. Были разработаны некоторые синтетические агонисты LXR, включая не стероидные агонисты LXR T0901317 и GW3965.
Гексациклические ароматические кетоны, (-) антрабензоксоцинон и (-) бисхлорантрабензоксоцинон ((-) - BABX), полученные из Streptomyces sp. имеют микромолярное сродство к LXR-α.
() CAS: [875787-07-8].
Гены-мишени LXR участвуют в регуляции метаболизма холестерина и липидов , включая:
Значение LXR в физиологических липидах и холестерине метаболизм предполагает, что они могут влиять на развитие метаболических нарушений, таких как гиперлипидемия и атеросклероз. Доказательства этой идеи были получены в недавних исследованиях, которые связали активность LXR с патогенезом атеросклероза. Мыши с нокаутом LXRα являются здоровыми, если их кормят диетой с низким холестерином. Однако у мышей с нокаутом LXRα развивается жирная печень, дегенерация клеток печени, высокий уровень холестерина в печени и нарушение функции печени при кормлении диетой с высоким холестерином. На мышей с нокаутом LXRβ не влияет диета с высоким холестерином, что позволяет предположить, что LXRα и LXRβ играют разные роли. LXR регулируют синтез жирных кислот посредством модуляции экспрессии белка-1c, связывающего регуляторный элемент стерола (SREBP-1c). LXR также регулируют липид гомеостаз в головном мозге. У мышей с двойным нокаутом LXRα и LXRβ развиваются нейродегенеративные изменения в ткани мозга. LXRβ мыши с нокаутом вызывают у взрослых мышей дегенерацию моторных нейронов.
Адипонектин индуцирует ABCA1 -опосредованный обратный транспорт холестерина активацией PPAR-γ и LXRα / β.
агонистов LXR эффективны для лечения моделей на мышах атеросклероза, диабета, анти- воспаления, болезни Альцгеймера и рака.
Лечение агонистами LXR (гипохоламидом, T0901317, GW3965 или N, N-диметил-3бета-гидроксихоленамидом (DMHCA)) снижает уровень холестерина в сыворотке и печени и подавляет развитие атеросклероза в моделях болезней мышей. Синтетический агонист LXR GW3965 улучшает толерантность к глюкозе на мышиной модели индуцированного диетой ожирения и резистентности к инсулину путем регулирования генов участвует в метаболизме глюкозы в печени и жировой ткани. GW3965 подавляет экспрессию медиаторов воспаления в культивируемых макрофагах и воспаление у мышей.
Аберрантная передача сигналов LXR в макрофагах из-за окисленный холестерин 7-кетохолестерин способствует воспалению, которое приводит к атеросклерозу. По этой причине 7-кетохолестерин является терапевтической мишенью для профилактики и лечения атеросклероза.
Когда липогенез увеличивается за счет фармакологической активации рецептора Х печени, продукция печеночных ЛПОНП увеличивается в 2,5 раза, а печень производит крупные частицы ЛПОНП с высоким содержанием ТГ. Глюкоза индуцирует экспрессию генов-мишеней LXR, участвующих в гомеостазе холестерина, таких как ABCA1, который является дефектным при болезни Танжера. Общей чертой многих метаболических путей является их контроль гетеродимерами ретиноидного X-рецептора (RXR). LXR гетеродимеризуется с RXR. Беспорядочный RXR также гетеродимеризуется с членами PPAR. PPAR-α играет ключевую роль в катаболизме жирных кислот в печени, регулируя экспрессию многочисленных генов, участвующих в митохондриальном окислении жирных кислот. Таким образом, RXR является общим партнером двух ядерных рецепторов, действующих в противоположных направлениях в отношении метаболизма жирных кислот. Таким образом, и LXR, и PPAR-α конкурируют за ограниченный пул RXR, и это динамическое равновесие определяет направление метаболизма липидов.
Разработка новых мощных и эффективных агонистов LXR без нежелательных побочных эффектов может быть полезным для клинического использования. В связи с этим сообщалось, что DMHCA снижает атеросклероз у мышей с дефицитом аполипопротеина E, не вызывая гипертриглицеридемии и стеатоза печени.
Лечение T0901317 снижает продукцию амилоидного бета при болезни Альцгеймера. болезнь модель мыши. Однако сообщалось, что и T0901317, и GW3965 увеличивают плазменные и печени триглицериды в некоторых моделях мышей, что указывает на то, что T0901317 и GW3965 не могут быть хорошим кандидатом для терапевтическое средство.
агонисты LXR (T0901317, 22 (R) -гидроксихолестерин и 24 (S) -гидроксихолестерин) также подавляют пролиферацию рака простаты и клетки рака груди, а также задерживают прогрессирование рака простаты от андроген -зависимого статуса до андроген -независимого статуса.
