Войти
Интерлейкин 24 (IL-24) представляет собой белок из семейства интерлейкинов, типа цитокина сигнальная молекула в иммунной системе. У людей этот белок кодируется геном IL24 ..
IL-24 представляет собой цитокин, принадлежащий к семейству IL-10 цитокинов. который передает сигнал через два гетеродимерных рецептора: IL-20R1 / IL-20R2 и IL-22R1 / IL-20R2. Этот интерлейкин также известен как связанный с дифференцировкой меланомы 7 (mda-7 ) из-за его открытия в качестве белка, подавляющего опухоль. IL-24, по-видимому, контролирует выживаемость клеток и пролиферацию путем индукции быстрой активации определенных факторов транскрипции, называемых STAT1 и STAT3. Этот цитокин преимущественно высвобождается активированными моноцитами, макрофагами и (Tdiv class="ht") клетками и действует на кожу, легкие и репродуктивные ткани. IL-24 играет важную роль в заживлении ран, артрите, псориазе и раке. Несколько исследований показали, что гибель клеток происходит в раковых клетках / клеточных линиях после воздействия IL-24. Ген IL-24 расположен на хромосоме 1 у человека.
Структура IL-24 была обнаружена посредством кристаллизации путем слияния гибкого линкера с лигандом с двумя его рецепторами, IL-22R1 и IL-20R2. Структура показала, что отсутствует дисульфиды, которые присутствуют в большинстве цитокинов, и, вероятно, является причиной нестабильности IL-24 по сравнению с другими интерлейкинами.
IL-24 является нестабильным. секретируемый белок, который является высококонсервативным на протяжении всей эволюции с гомологией последовательностей между видами, включая дрожжи, собаку, кошку, обезьяну и корову. Он расположен на хромосоме 1q32-33 у человека вместе с несколькими другими членами семейства генов цитокинов IL-10. IL-24 включает семь экзонов и шесть интронов. кДНК IL-24 имеет длину 1718 пар оснований и кодирует белок из 206 аминокислот с предсказанным размером молекулы ~ 24 кДа. IL-24 также содержит сигнатурный мотив IL-10 в аминокислотах 101–121, общий для цитокинов других членов семейства IL-10. IL-24, возможно, может образовывать функционально активные димеры из-за наличия потенциальных дисульфидных связей. Исследователи идентифицировали ряд вариантов сплайсинга IL-24, лишенных одного или нескольких экзонов. Сигнальный пептид в IL-24 в два раза длиннее, чем в других родственных цитокинах человека (51 аминокислота), а расчетная молекулярная масса мономера IL-24 составляет 18,3 кДа.
IL-24 действует как цитокин (при низких концентрациях). Его нормальная физиологическая роль связана с заживлением ран (в нормальных клетках кожи он подавляет пролиферацию кератиноцитов во время заживления ран), защитой от болезней, вызываемых бактериями (например, Mycobacterim tuberculosis, Salmonella typhimurium, Pseudomonas aeruginosa ). Это также важно при аутоиммунных заболеваниях, таких как псориаз, ревматоидный артрит или спондилоартропатия.
IL-24 выполняет свои функции через два типа мембранных рецепторов (IL-22R1 / IL-20R2 и IL-20R1 / IL-20R2) с одновременной активацией JAK / сигнального преобразователя и активатора транскрипционного (STAT ) пути в их цитоплазматических доменах. IL-24 представляет собой тип цитокинов, который часто взаимодействует с рецепторами цитокинов класса 2. IL-24 может образовывать IL-20R1 / IL-20R2 и IL-22R1 / IL-20R2, которые являются общими с другими IL-20SFC и IL-22. IL-20SFC представляет собой подсемейство цитокинов IL-20, которое включает IL-19, IL-20 и IL-24. Все они передают сигнал через общую цепь, то есть IL-20R2. Через эти два типа мембранных рецепторов (IL-22R1 / IL-20R2 и IL-20R1 / IL-20R2) одновременная активация JAK / сигнального преобразователя и активатора транскрипции (STAT) в их цитоплазматических
Хотя он принадлежит к той же группе цитокинов, что и IL-10, он по-разному влияет на иммунную систему. IL-10 - это подавляющий цитокин, который подавляет воспаление, одновременно поддерживая иммуномодулирующие функции. Помимо нормальных физиологических функций, IL-24 подавляет рост опухоли, инвазию, метастазирование и ангиогенез.
Может продуцироваться IL-24 миелоидными клетками (в ответ на микробные продукты через TLR ), лимфоидными клетками и эпителиальными клетками в ответ на стимуляцию цитокинами. IL-24 может также подавлять первые раунды экспансии клеток CD8 для предотвращения неконтролируемых ответов Т-клеток. После комбинации стимуляции анти-IgM и CD40-L B-лимфоциты также могут индуцировать экспрессию IL-24. В ответ на иммунные клетки нелимфоидные клетки, такие как меланоциты, также могут продуцировать ИЛ-24.
ИЛ-24 представляет собой иммуномодулирующий цитокин, который также может отображать широкие противораковые эффекты подавления. Активность IL-24 в супрессоре опухолей включает ингибирование ангиогенеза, сенсибилизацию к химиотерапии и индукцию специфичного для рака апоптоза. Учитывая его повсеместный апоптотический эффект на злокачественные клетки, отсутствие эффекта на нормальные клетки и отсутствие значительных побочных эффектов, IL-24 является важным кандидатом для лечения рака.
IL-24 способен индуцировать апоптоз посредством как внутриклеточных, так и внеклеточных сигнальных механизмов. Секретируемый белок IL-24 индуцирует устойчивую экспрессию эндогенного IL-24 и последующую индукцию опухолеспецифического уничтожения через стресс-опосредованный путь ER, а также продукцию ROS. Стресс ER - это начальный путь апоптоза, индуцированного IL-24.
Важный вопрос, который остался нерешенным: почему IL-24 обладает способностью избирательно индуцировать апоптоз в большом спектре рака человека. клеточные линии, не повреждая нормальные клетки. Одна из возможных причин такого дифференциального убивающего эффекта связана с присущими им биохимическими различиями между нормальными и раковыми клетками (стресс ER, выработка ROS и церамид ), другая возможность заключается в том, что IL-24 способен нацеливаться на молекулу, которая только запускает апоптоз раковых клеток. Третий вариант этого дифференциального убивающего эффекта состоит в том, что обе вышеупомянутые гипотезы верны.
IL-24 способен вызывать токсическую аутофагию в раковых клетках in vitro и на животных моделях in vivo. Прошлые независимые исследования также доказали, что цитокин может играть роль в воспалении при воспалительном заболевании кишечника, псориазе, сердечно-сосудистых заболеваниях, ревматоидном артрите, туберкулезе и вирусной инфекции.
Вторичные цитокины, которые вызывают противоопухолевые иммунные ответы, стимулируются Ил-24. Эти вторичные цитокины включают TNF-α, IFN-gamma и IL-1, которые вызывают апоптоз. IL-24 также подавляет рак, блокируя активности VEGF и TGF-alpha за счет ингибирования Src, протоонкогена, в опухолевых клетках и ингибирования дифференцировки эпителиальных клеток.. IL-24 также вызывает апоптоз, вызывая больше нагрузки на эндоплазматический ретикулум.
