Войти
Интерлейкин 1 альфа (IL-1α ), также известный как гемопоэтин 1 представляет собой цитокин из семейства интерлейкинов 1, который у человека представляет собой n кодируется геном IL1A . В общем, интерлейкин 1 отвечает за образование воспаления, а также за повышение температуры и сепсис. Ингибиторы IL-1α разрабатываются для прерывания этих процессов и лечения заболеваний.
IL-1α продуцируется в основном активированными макрофагами, а также нейтрофилами, эпителиальными клетками и эндотелиальными клетками. Он обладает метаболической, физиологической, гемопоэтической активностью и играет одну из центральных ролей в регуляции иммунных ответов. Он связывается с рецептором интерлейкина-1. Именно на пути, который активирует фактор некроза опухоли альфа.
Интерлейкин 1 был открыт Гери в 1972 году. Он назвал его фактором активации лимфоцитов (LAF), потому что это митоген лимфоцитов. Лишь в 1985 году было обнаружено, что интерлейкин 1 состоит из двух разных белков, которые теперь называются интерлейкин-1 альфа и интерлейкин-1 бета.
ИЛ-1α также известен как фибробласт. -активирующий фактор (FAF), фактор активации лимфоцитов (LAF), фактор активации B-клеток (BAF), эндогенный медиатор лейкоцитов (LEM), фактор активации тимоцитов, происходящий из эпидермальных клеток (ETAF), индуктор амилоида A сыворотки или гепатоцит -стимулирующий фактор (HSP), катаболин, гемопоэтин-1 (H-1), эндогенный пироген (EP) и фактор, индуцирующий протеолиз (PIF).
IL-1α является уникальным членом семейства цитокинов в том смысле, что структура его первоначально синтезированного предшественника не содержит фрагмента сигнального пептида (то же самое известно для IL -1β и IL-18 ). После обработки путем удаления N-концевых аминокислот специфическими протеазами полученный пептид называется «зрелой» формой. Кальпаин, кальций-активированная цистеин протеаза, связанная с плазматической мембраной, в первую очередь ответственна за расщепление предшественника IL-1α до зрелой молекулы. Как предшественник IL-1α 31 кДа, так и его зрелая форма 18 кДа являются биологически активными.
Предшественник IL-1α 31 кДа синтезируется в ассоциации с цитоскелетными структурами (микротрубочками), в отличие от большинства секретируемых белков, которые транслируются на рибосомах, связанных с грубым эндоплазматическим ретикулумом.
Трехмерная структура IL-1α содержит ствол с открытым концом, полностью состоящий из бета-складчатых нитей. Анализ кристаллической структуры зрелой формы IL-1α показывает, что она имеет два сайта связывания с рецептором IL-1. В верхней части его ствола расположен первичный сайт связывания, который похож на сайт IL-1β, но не идентичен ему.
IL-1α постоянно продуцируется эпителиальными клетками. Он обнаруживается в значительных количествах в нормальном эпидермисе человека и распределяется в соотношении 1: 1 между живыми эпидермальными клетками и роговым слоем. Конститутивная продукция большого количества предшественника IL-1α здоровыми эпидермальными кератиноцитами препятствует важной роли IL-1α в иммунных ответах, предполагая, что кожа является барьером, препятствующим проникновению патогенных микроорганизмов в организм.
Существенная роль IL-1α в поддержании барьерной функции кожи, особенно с возрастом, является дополнительным объяснением конститутивной продукции IL-1α в эпидермисе.
За исключением кератиноцитов кожи, некоторых эпителиальных клеток и определенных клеток центральной нервной системы, мРНК, кодирующая IL-1α (и, таким образом, сам IL-1α), не наблюдается в здоровом состоянии в большинстве клеток. типы, ткани и кровь, несмотря на широкую физиологическую, метаболическую, гематопоэтическую и иммунологическую активность IL-1α.
Широкое разнообразие других клеток только при стимуляции может быть индуцировано транскрибировать гены IL-1α и продуцировать форму предшественника IL-1α. Среди них фибробласты, макрофаги, гранулоциты, эозинофилы, тучные клетки и базофилы, эндотелиальные клетки, тромбоциты, моноциты и линии миелоидных клеток, кровь Т-лимфоциты и B-лимфоциты, астроциты, почечные мезангиальные клетки, клетки Лангерганса, дермальные дендритные клетки, естественные клетки-киллеры, большие гранулярные лимфоциты, микроглия, нейтрофилы крови, лимфатические узлы клетки, материнские плацентарные клетки и несколько других типов клеток.
Эти данные позволяют предположить, что IL-1α является эпидермальным цитокином.
Было показано, что IL1A взаимодействует с HAX1 и NDN.
Хотя существует много взаимодействий IL- 1α с другими цитокинами, наиболее последовательным и клинически значимым является его синергизм с TNF. И IL-1α, и TNF являются цитокинами острой фазы, которые вызывают лихорадку и воспаление. На самом деле существует несколько примеров, в которых не был продемонстрирован синергизм между IL-1α и TNFα. К ним относятся радиозащита, реакция Шварцмана, синтез PGE2, болезненное поведение, выработка оксида азота, синтез фактора роста нервов, инсулинорезистентность, потеря средней массы тела и синтез ИЛ-8 и хемокинов.
Самая важная регуляторная молекула для активности ИЛ-1α представляет собой IL-1Ra, который обычно продуцируется в 10-100-кратном молярном избытке. Кроме того, растворимая форма IL-1R типа I имеет высокое сродство к IL-1α и продуцируется в 5-10 молярном избытке. ИЛ-10 также подавляет синтез ИЛ-1α.
ИЛ-1α оказывает биологическое действие на клетки в пикомолярном и фемтомолярный диапазон. В частности, IL-1α:
Вскоре после появления инфекции в организме IL-1α активирует набор иммунная система ответные процессы. В частности, IL-1α:
Местно вводимый IL-1α также стимулирует экспрессию FGF и EGF и последующая пролиферация фибробластов и кератиноцитов. Это, а также наличие большого депо предшественника IL-1α в кератиноцитах, предполагает, что локально высвобождаемый IL-1α может играть важную роль и ускорять заживление ран.
Известно, что IL-1α защищает от летальных доз γ-облучение у мышей, возможно, в результате активности гемопоэтина -1.
Клинические испытания Были проведены исследования IL-1α, специально разработанные для имитации защитных исследований на животных. ИЛ-1α вводили пациентам во время трансплантации аутологичного костного мозга. Обработка 50 нг / кг IL-1α с нулевого дня переноса аутологичного костного мозга или стволовых клеток привела к более раннему восстановлению тромбоцитопении по сравнению с историческими контролями. IL-1α в настоящее время оценивается в клинических испытаниях в качестве потенциального терапевтического средства при онкологических показаниях.
Терапевтическое антитело против IL-1α, MABp1, проходит клинические испытания на противоопухолевую активность в солидных опухолях. Блокирование активности IL-1α может лечить кожные заболевания, такие как акне.
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США, который находится в общественное достояние.
