Войти
| Гемагглютинин | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Символ | Гемагглютинин | ||||||||
| Pfam | PF00509 | ||||||||
| InterPro | IPR001364 | ||||||||
| SCOPe | 1hgd / SUPFAM | ||||||||
| OPM суперсемейство | 109 | ||||||||
| OPM белок | 6hjq | ||||||||
| |||||||||
| стебель гемагглютинина гриппа C | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 рентгеновская структура гликопротеина слияния гемагглютинин-эстераза-гликопротеин вируса гриппа c | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Символ | Hema_stalk | ||||||||
| Pfam | PF08720 | ||||||||
| InterPro | IPR014831 | ||||||||
| SCOPe | 1flc / SUPFAM | ||||||||
| суперсемейство OPM | 277 | ||||||||
| белок OPM | 2jrd | ||||||||
| |||||||||
Influenza гемагглютинин (HA) или гемагглютинин (британский английский ) является гомотримером гликопротеин, обнаруженный на поверхности вирусов гриппа , и является неотъемлемой частью его инфекционности.
Гемагглютинин представляет собой слитый белок класса I, обладающий многофункциональной активностью как фактора прикрепления, так и слитого белка с мембраной. Следовательно, НА отвечает за связывание вируса гриппа с сиаловой кислотой на поверхности клеток-мишеней, таких как клетки верхних дыхательных путей или эритроцитов, вызывая в результате интернализацию вируса. Во-вторых, ГК отвечает за слияние вирусной оболочки с поздней эндосомальной мембраной после воздействия низкого pH (5,0-5,5).
Название «гемагглютинин» происходит от способности белка вызывать слипание эритроцитов (эритроцитов) («агглютинат ») in vitro.
Гемагглютинин (HA) при гриппе A имеет не менее 18 различных подтипов. Эти подтипы называются от H1 до H18. H16 был обнаружен в 2004 г. у вирусов гриппа A, выделенных от черноголовых чаек из Швеции и Норвегии. H17 был обнаружен в 2012 году у летучих мышей. Совсем недавно H18 был обнаружен у перуанской летучей мыши в 2013 году. Первые три гемагглютинина, H1, H2 и H3, обнаружены в вирусах гриппа человека. По филогенетическому сходству белки НА разделены на 2 группы: H1, H2, H5, H6, H8, H9, H11, H12, H13, H16, H17 и H18, принадлежащие к группе 1, а остальные - к группе 2. серотип вируса гриппа A определяется белками гемагглютинина (HA) и нейраминидазы (NA), присутствующими на его поверхности. Нейраминидаза (NA) имеет 11 известных подтипов, поэтому вирус гриппа назван H1N1, H5N2 и т. Д., В зависимости от сочетания HA и NA.
Структура гриппа, показывающая нейраминидазу, обозначенную как NA, и гемагглютинин, как HA. Было обнаружено, что высокопатогенный вирус птичьего гриппа типа H5N1 инфицирует людей с низкой скоростью. Сообщалось, что отдельные аминокислоты в гемагглютинине этого штамма птичьего вируса типа H5 были обнаружены у пациентов-людей, которые «могут значительно изменить рецепторную специфичность вирусов птичьего H5N1, предоставляя им способность связываться с рецепторами. оптимально для вирусов гриппа человека ». Это открытие, по-видимому, объясняет, как вирус H5N1, который обычно не заражает людей, может мутировать и становиться способным эффективно инфицировать человеческие клетки. Гемагглютинин вируса H5N1 был связан с высокой патогенностью этого штамма вируса гриппа, по-видимому, из-за легкости его преобразования в активную форму посредством протеолиза.
HA является гомотримерным интегралом мембрана гликопротеин. Он имеет форму цилиндра и имеет длину примерно 13,5 нм. Тример НА состоит из трех идентичных мономеров. Каждый мономер состоит из интактной одиночной полипептидной цепи HA0 с участками HA1 и HA2, которые связаны 2 дисульфидными мостиками. Каждая область HA2 принимает структуру альфа-спиральной спиральной спирали и располагается поверх области HA1, которая представляет собой небольшой глобулярный домен, состоящий из смеси структур α / β. Тример НА синтезируется как неактивный белок-предшественник НА0 для предотвращения любой преждевременной или нежелательной активности слияния и должен расщепляться протеазами хозяина, чтобы быть инфекционным. При нейтральном pH 23 остатка около N-конца HA2, также известного как гибридный пептид, который в конечном итоге отвечает за слияние между вирусной мембраной и мембраной хозяина, спрятаны в гидрофобном кармане между тримерным интерфейсом HA2.. С-конец HA2, также известный как трансмембранный домен, охватывает вирусную мембрану и прикрепляет белок к мембране.
HA выполняет две ключевые функции при проникновении вируса. Во-первых, он позволяет распознавать клетки-мишени позвоночных, что достигается за счет связывания с рецепторами, содержащими сиаловую кислоту этих клеток. Во-вторых, после связывания он облегчает проникновение вирусного генома в клетки-мишени, вызывая слияние эндосомальной мембраны хозяина с вирусной мембраной.
В частности, домен HA1 белка связывается с моносахаридной сиаловой кислотой, которая присутствует на поверхности своих клеток-мишеней, что позволяет вирусной частице прикрепляться к поверхности клетки-хозяина. Было описано, что HA17 и HA18 связывают молекулы MHC класса II в качестве рецептора для входа, а не сиаловой кислоты. Затем мембрана клетки-хозяина поглощает вирус, процесс, известный как эндоцитоз, и отщипывается, образуя новый мембраносвязанный отсек внутри клетки, называемый эндосомой. Затем клетка пытается начать переваривать содержимое эндосомы, подкисляя ее внутреннюю часть и превращая ее в лизосому. Как только pH внутри эндосомы падает примерно до 5,0-6,0, в белке происходит серия конформационных перестроек. Сначала слитый пептид высвобождается из гидрофобного кармана, и HA1 диссоциирует от домена HA2. Затем домен HA2 претерпевает обширное изменение конформации, которое в конечном итоге приводит две мембраны в тесный контакт.
Этот так называемый «слитый пептид », который высвобождается при понижении pH, действует как молекулярный захватывающий крюк, внедряясь в эндосомальную мембрану и закрепляясь. Затем HA2 перестраивается в новую структуру (которая более устойчива при более низком pH), он «втягивает крюк для захвата» и притягивает эндосомную мембрану вплотную к собственной мембране вирусной частицы, заставляя их слиться вместе. Как только это произошло, содержимое вируса, такое как вирусная РНК, высвобождается в цитоплазме клетки-хозяина и затем транспортируется в ядро клетки-хозяина для репликации.
Поскольку гемагглютинин является основным поверхностным белком вируса гриппа A и имеет важное значение для процесса проникновения, он является основной мишенью нейтрализующих антител. Было обнаружено, что эти антитела против гриппа действуют посредством двух различных механизмов, отражающих двойные функции гемагглютинина:
Некоторые антитела против гемагглютинин действует, подавляя прикрепление. Это связано с тем, что эти антитела связываются в верхней части «головы» гемагглютинина (синяя область на рисунке выше) и физически блокируют взаимодействие с рецепторами сиаловой кислоты на клетках-мишенях.
Эта группа антител действует, предотвращая слияние мембран (только in vitro; считается, что эффективность этих антител in vivo является результатом антител- зависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность и система комплемента ).
Стволовая или стеблевая область HA (HA2) высоко консервативна для разных штаммов вирусов гриппа. Сохранение делает ее привлекательная мишень для широко нейтрализующих антител, которые нацелены на все подтипы гриппа, и для разработки универсальных вакцин, которые позволяют людям вырабатывать эти антитела естественным образом. Его структурные изменения от конформации до слияния к конформации после слияния стимулируют слияние вирусной мембраны и мембраны хозяина.>ориентация на этот регион может заблокировать ключевые структурные изменения которые в конечном итоге приводят в действие процесс слияния мембран и, следовательно, способны обеспечивать противовирусную активность против нескольких подтипов вируса гриппа. Было обнаружено, что по крайней мере одно ингибирующее слияние антитело связывается ближе к верхнему краю гемагглютинина и, как полагают, работает путем перекрестного связывания головок вместе, открытие которого считается первым шагом в процесс слияния мембран.
Примерами являются человеческие антитела F10, FI6, CR6261. Они распознают участки в области стебля / стебля (оранжевая область на рисунке справа), далеко от места связывания рецептора.
В 2015 году исследователи разработали иммуноген, имитирующий стебель HA, в частности область, где связывается антитело. к вирусу антитела CR9114. Модели на грызунах и приматах, отличных от человека, при введении иммуногена продуцировали антитела, которые могли связываться с НА при многих подтипах гриппа, включая H5N1. Когда присутствует головка HA, иммунная система обычно не вырабатывает bNAb (широко нейтрализующие антитела). Вместо этого он производит антитела к голове, которые распознают только несколько подтипов. Поскольку голова отвечает за удерживание трех единиц HA вместе, HA, работающая только на основе, нуждается в собственном способе удержания вместе. Одна команда разработала самособирающиеся наночастицы на основе HA, используя белок под названием ферритин, чтобы удерживать HA вместе. Другой заменил и добавил аминокислоты для стабилизации мини-НА, не имеющего надлежащей головки.
Испытания вакцины на людях в 2016 г. обнаружили множество широко нейтрализующих антител, нацеленных на ствол, продуцируемый иммунной системой. Три класса очень похожих антител были получены от нескольких добровольцев, что позволяет предположить, что универсальная вакцина, продуцирующая воспроизводимые антитела, действительно возможна.
Существуют также другие ингибиторы вируса гриппа, нацеленные на гемагглютинин. не являющиеся антителами:
портал вирусов .
