Войти
| глутаматдекарбоксилаза | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||
| Номер ЕС | 4.1.1.15 | ||||||||
| Номер CAS | 9024- 58-2m | ||||||||
| Базы данных | |||||||||
| IntEnz | Представление IntEnz | ||||||||
| BRENDA | Запись BRENDA | ||||||||
| ExPASy | Представление NiceZyme | ||||||||
| KEGG | Запись KEGG | ||||||||
| MetaCyc | метаболический путь | ||||||||
| PRIAM | профиль | ||||||||
| PDB структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Онтология гена | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
| декарбоксилаза 1 глутаминовой кислоты | |
|---|---|
 GAD67, полученный из PDB : 2okj | |
| Идентификаторы | |
| Символ | GAD1 |
| Альт. символы | глутаматдекарбоксилаза 1. (мозг, 67 кДа); GAD67 |
| Ген NCBI | 2571 |
| HGNC | 4092 |
| OMIM | 605363 |
| RefSeq | NM_000817 |
| UniProt | Q99259 |
| Прочие данные | |
| Номер ЕС | 4.1.1.15 |
| Locus | Chr. 2 q31 |
| декарбоксилаза глутаминовой кислоты 2 | |
|---|---|
| Идентификаторы | |
| Символ | GAD2 |
| Альт. символы | GAD65 |
| ген NCBI | 2572 |
| HGNC | 11284 |
| OMIM | 4093 |
| RefSeq | NM_001047 |
| UniProt | Q05329 |
| Другие данные | |
| Номер ЕС | 4.1.1.15 |
| Locus | Chr. 10 p11.23 |
Глутаматдекарбоксилаза или декарбоксилаза глутаминовой кислоты (GAD ) представляет собой фермент, который катализирует декарбоксилирование глутамата до ГАМК и CO 2. GAD использует PLP в качестве кофактора . Реакция протекает следующим образом:
У млекопитающих GAD существует в двух изоформах с молекулярными массами 67 и 65 kDa (GAD 67 и GAD 65), которые кодируются двумя разными генами на разных хромосомах (Гены GAD1 и GAD2, хромосомы 2 и 10 у человека соответственно). GAD 67 и GAD 65 экспрессируются в головном мозге, где GABA используется в качестве нейромедиатора, а также они экспрессируются в инсулине -продуцирование β-клеток поджелудочной железы в различных соотношениях в зависимости от вида. Вместе эти два фермента поддерживают основной физиологический запас ГАМК у млекопитающих, хотя он также может быть синтезирован из путресцина в кишечной нервной системе, мозге и других местах под действием диаминоксидаза и альдегиддегидрогеназа 1a1.
Несколько усеченных транскриптов и полипептидов GAD 67 обнаруживаются в развивающемся головном мозге, однако их функция, если таковая имеется, неизвестна.
Несмотря на значительное сходство последовательностей между двумя генами, GAD65 и GAD67 выполняют очень разные роли в организме человека. Кроме того, исследования показывают, что GAD65 и GAD67 регулируются совершенно разными клеточными механизмами.
GAD 65 и GAD 67 синтезируют ГАМК в разных местах клетки, в разное время развития и для функционально разных целей. GAD 67 равномерно распределен по клетке, в то время как GAD 65 локализован в нервных окончаниях. GAD 67 синтезирует ГАМК для активности нейронов, не связанной с нейротрансмиссией, такой как синаптогенез и защита от нервного повреждения. Эта функция требует повсеместного и повсеместного присутствия ГАМК. GAD 65, однако, синтезирует ГАМК для нейротрансмиссии и, следовательно, необходим только в нервных окончаниях и синапсах. Чтобы способствовать нейротрансмиссии, GAD 65 образует комплекс с Heat Shock Cognate 70 (HSC 70), белком цепочки цистеина (CSP) и везикулярным транспортером ГАМК VGAT, который в качестве комплекс, помогает упаковывать ГАМК в пузырьки для высвобождения во время нейротрансмиссии. GAD 67 транскрибируется на раннем этапе развития, тогда как GAD 65 не транскрибируется до более позднего возраста. Это различие в развитии GAD 67 и GAD 65 отражает функциональные свойства каждой изоформы; GAD 67 необходим на протяжении всего развития для нормального функционирования клеток, в то время как GAD 65 не требуется до тех пор, пока развитие не начнется немного позже, когда синаптическое торможение станет более распространенным.
Gad65 красным, Gad67 в зеленый и тирозингидроксилаза (синий) в вентральной тегментальной области мозга мыши. GAD 67 и GAD 65 также по-разному регулируются посттрансляционно. И GAD 65, и GAD 67 регулируются посредством фосфорилирования динамической каталитической петли, но регуляция этих изоформ отличается; GAD 65 активируется фосфорилированием, тогда как GAD 67 ингибируется фосфорилированием. GAD67 преимущественно обнаруживается активированным (~ 92%), тогда как GAD65 преимущественно обнаруживается инактивированным (~ 72%). GAD 67 фосфорилируется по треонину 91 протеинкиназой A (PKA), тогда как GAD 65 фосфорилируется и, следовательно, регулируется протеинкиназой C (PKC). И GAD 67, и GAD 65 также посттрансляционно регулируются пиридоксаль-5’-фосфатом (PLP); GAD активируется, когда он привязан к PLP, и неактивен, когда не привязан к PLP. Большая часть GAD 67 связана с PLP в любой момент времени, тогда как GAD 65 связывает PLP, когда GABA требуется для нейротрансмиссии. Это отражает функциональные свойства двух изоформ; GAD 67 должен быть активен все время для нормального функционирования клеток и, следовательно, постоянно активируется PLP, в то время как GAD 65 должен активироваться только тогда, когда происходит нейротрансмиссия GABA, и поэтому регулируется в соответствии с в синаптическую среду.
Исследования на мышах также показывают функциональные различия между Gad67 и Gad65. Мыши GAD67 - / - рождаются с волчьей пастью и умирают в течение суток после рождения, в то время как мыши GAD65 - / - выживают с несколько повышенной тенденцией к припадкам. Кроме того, симптомы GAD65 +/- определяются аналогично СДВГ у людей.
И GAD67, и GAD65 присутствуют во всех типах синапсов нервной системы человека. Это включает дендродендритные, аксосоматические и аксодендритные синапсы. Предварительные данные свидетельствуют о том, что GAD65 доминирует в зрительной и нейроэндокринной системах, которые претерпевают более фазовые изменения. Также считается, что GAD67 присутствует в больших количествах в тонически активных нейронах.
Как GAD65, так и GAD67 испытывают значительное подавление в случаях аутизма. При сравнении мозга аутистов с контрольным мозгом, GAD65 и GAD67 испытали снижение регуляции в среднем на 50% в париетальной и мозжечковой коре головного мозга аутичного мозга. Мозжечковые клетки Пуркинье также сообщили о подавлении регуляции на 40%, что свидетельствует о том, что пораженные ядра мозжечка могут нарушать выработку в моторных и когнитивных областях мозга более высокого порядка.
Оба ГТР 67 и GAD 65 являются мишенями для аутоантител у людей, у которых позже развивается сахарный диабет 1 типа или латентный аутоиммунный диабет. Было показано, что инъекции GAD 65 способами, вызывающими иммунную толерантность, предотвращают диабет 1 типа на моделях грызунов. В клинических испытаниях было показано, что инъекции GAD 65 сохраняют некоторую выработку инсулина в течение 30 месяцев у людей с сахарным диабетом 1 типа.
Жесткий человеческий мозжечок окрашен эталонное моноклональное антитело против GAD65. Тонкими стрелками показано окрашивание пресинаптических окончаний только моноклональным антителом против GAD65 Высокие титры аутоантител к декарбоксилазе глутаминовой кислоты (GAD) хорошо задокументированы в связи с синдромом скованного человека ( СПС). Декарбоксилаза глутаминовой кислоты является ферментом, ограничивающим скорость синтеза гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), и нарушение функции ГАМКергических нейронов вовлечено в патогенез СПС. Аутоантитела к GAD могут быть причинным агентом или маркером заболевания.
Наблюдается существенная дисрегуляция экспрессии мРНК GAD в сочетании с подавлением рилина в шизофрении и биполярном расстройстве. Наиболее выраженное подавление GAD 67 было обнаружено в слое stratum oriens гиппокампа при обоих заболеваниях, а также в других слоях и структурах гиппокампа с различной степенью.
GAD 67 является ключевым ферментом, участвующим в синтезе тормозного нейромедиатора ГАМК, и было показано, что люди с шизофренией экспрессируют меньшее количество GAD 67 в дорсолатеральных префронтальных cortex по сравнению со здоровым контролем. Механизм, лежащий в основе снижения уровня GAD 67 у людей с шизофренией, остается неясным. Некоторые предположили, что непосредственно ранний ген, Zif268, который обычно связывается с областью промотора GAD 67 и увеличивает транскрипцию GAD 67, ниже у больных шизофренией. пациентов, что способствует снижению уровней GAD 67. Поскольку дорсолатеральная префронтальная кора (DLPFC) участвует в рабочей памяти, а уровни мРНК GAD 67 и Zif268 ниже в DLPFC пациентов с шизофренией, это молекулярное изменение может, по крайней мере частично, объяснять рабочую память. нарушения памяти, связанные с заболеванием.
Двусторонняя доставка декарбоксилазы глутаминовой кислоты (GAD) с помощью аденоассоциированного вирусного вектора в субталамическое ядро пациентов между В возрасте 30 и 75 лет с прогрессирующим прогрессирующим заболеванием леводопа болезнью Паркинсона наблюдалось значительное улучшение по сравнению с исходным уровнем в течение шестимесячного исследования.
Внутримозговое введение аутоантител к GAD животным увеличивает возбудимость мотонейронов и снижает выработку оксида азота (NO), молекулы, участвующей в обучении. Распознавание эпитопа способствует вовлечению мозжечка. Снижение уровня ГАМК увеличивает уровень глутамата как следствие более низкого ингибирования подтипов рецепторов ГАМК. Более высокие уровни глутамата активируют микроглию, а активация xc (-) увеличивает высвобождение внеклеточного глутамата.
Повреждение периферического нерва седалищного нерва (модель невропатической боли ) вызывает временную потерю GAD 65 иммунореактивных окончаний в спинном мозге дорсальный рог и предполагает потенциальное участие этих изменений в развитии и уменьшении болевого поведения..
Антитела, направленные против декарбоксилазы глутаминовой кислоты (GAD), все чаще обнаруживаются у пациентов с другими симптомами, указывающими на дисфункцию центральной нервной системы (ЦНС), такими как атаксия, прогрессирующий энцефаломиелит с ригидностью и миоклонусом, лимбический энцефалит и эпилепсия. Структура антител против GAD при эпилепсии отличается от диабета 1 типа и синдрома скованного человека.
Также считается, что контроль глутаматдекарбоксилазы имеет перспектива улучшения послеуборочного качества цитрусовых. Исследования показали, что у цитрусовых глутаматдекарбоксилаза играет ключевую роль в метаболизме цитрата. Было замечено, что с увеличением глутаматдекарбоксилазы посредством прямого воздействия уровни цитрата значительно увеличиваются в растениях, и, в связи с этим, значительно улучшилось поддержание качества после сбора урожая и снизилась частота гниения.
СМИ, связанные с глутаматдекарбоксилазой на Wikimedia Commons.
