Войти
 Химическая структура ингибитора липазы Орлистат | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Ксеникал - Алли |
| Код АТС | |
Ингибиторы липазы относятся к классу лекарств, который используется в качестве средства против ожирения. Их механизм действия заключается в ингибировании желудочных и панкреатических липаз, ферментов, которые играют важную роль в переваривании пищевых продуктов. жир. Ингибиторы липазы классифицируются в системе АТС-классификации как A08AB (продукты против ожирения периферического действия). Многочисленные соединения были либо выделены из природы, полусинтезированы, либо полностью синтезированы, а затем проверены на их ингибирующую липазную активность, но это единственный ингибитор липазы на рынке (Октябрь 2016 г.): орлистат (Xenical, Alli). Ингибиторы липазы также проявляют противораковую активность, ингибируя синтазу жирных кислот.
Ингибитор липазы поджелудочной железы был первоначально открыт и выделен из ферментированного бульона бактерии Streptomyces toxytricini в 1981 году и назван липстатином. Это селективный и мощный необратимый ингибитор липаз желудка и поджелудочной железы человека. Тетрагидролипстатин, более известный как орлистат, представляет собой насыщенное производное, полученное гидрогенизацией. Он был разработан в 1983 г. Hoffmann-La Roche и является более простым и стабильным соединением, чем липстатин. По этой причине при разработке препарата от ожирения орлистат был выбран вместо липстатина. Это единственный доступный одобренный FDA пероральный ингибитор липазы, известный на рынке как Xenical и Alli. Первоначально орлистат разрабатывался для лечения дислипидемии, а не как средство против ожирения. Когда исследователи обнаружили, что он способствует меньшему потреблению энергии, внимание было переключено на ожирение.
Орлистат имеет несколько побочных эффектов. Чаще всего сообщается о побочных эффектах со стороны желудочно-кишечного тракта; включая жидкий стул, стеаторею и боль в животе. Более серьезными и серьезными являются взаимодействия между орлистатом и антикоагулянтами при применении в комбинации. Это может увеличить INR, что может привести к недостаточному лечению антикоагулянтами и кровотечению. Эти побочные эффекты орлистата чаще встречаются на ранних этапах терапии, но обычно со временем уменьшаются. Липазы поджелудочной железы не только влияют на гидролиз триглицеридов, но также необходимы для гидролиза жирорастворимых витаминов. Из-за этого может снижаться всасывание жирорастворимых витаминов. Поэтому во время терапии орлистатом рекомендуется принимать поливитаминные добавки.
Цетилистат, новый ингибитор липазы, является экспериментальным препаратом от ожирения. В октябре 2016 года препарат все еще проходил клинические испытания. Цетилистат был разработан для преодоления неблагоприятного воздействия орлистата на желудочно-кишечный тракт. Он имеет другую структуру, но аналогичную ингибирующей активности липазе желудочно-кишечного тракта. Однако цетилистат иначе взаимодействует с жировыми мицеллами переваренной пищи, поэтому он имеет меньше побочных эффектов и лучшую переносимость.
Рисунок 1: Во время жира переваривание, липазы в желудочно-кишечном тракте гидролизуют жир (триглицериды ) на более мелкие молекулы (свободные жирные кислоты и моноглицериды ), которые могут абсорбироваться через слизистую оболочку двенадцатиперстной кишки. Ингибиторы липазы связываются с липазами и инактивируют фермент. Это приводит к выведению непереваренного жира с фекалиями. Ингибиторы липаз липстатин и орлистат действуют локально в кишечном тракте. Они минимально всасываются в кровообращение из-за их липофильности. Следовательно, они не влияют на системные липазы.
Механизм действия ингибиторов липазы в переваривании жиров показан на рисунке 1. Эти ингибиторы связываются ковалентно в виде сложного эфира с гидроксильной группой серина в активном центре липаз поджелудочной железы и желудка и образуют стабильный комплекс. Это приводит к конформационному изменению фермента, которое вызывает обнажение каталитического активного центра. Когда активный сайт открыт, гидроксильная группа на остатке серина ацилируется. Это приводит к необратимой инактивации фермента. Неактивная липаза неспособна гидролизовать жиры до абсорбируемых жирных кислот и моноглицеридов, поэтому триглицериды выводятся непереваренными с фекалиями. При таком способе действия потребление калорий из жира в пище ограничено, следовательно, снижается масса тела. Таким образом, основная роль ингибиторов липаз заключается в подавлении липаз в желудочно-кишечном тракте, но они не обладают значительной активностью против протеаз, амилаз или других пищеварительных ферментов.
Цетилистат. имеет бициклическую структуру, но в нем отсутствует β-лактонное кольцо. Он действует аналогично типичному ингибитору липазы, имеющему структуру β-лактона.
Как обсуждается далее, орлистат является ингибитором липазы поджелудочной железы и желудка. Орлистат также является мощным ингибитором тиоэстеразы и, следовательно, ингибирует синтазу жирных кислот (FAS). Поскольку ФАС важен для опухолевых клеток, для их роста и выживания, а также активируется и сверхэкспрессируется в различных опухолях, ученые возлагают большие надежды на ФАС как на онкологию лекарственная мишень. Орлистат подавляет ФАС тем же механизмом, что и липазу поджелудочной железы, то есть ковалентно связываясь с активным сериновым сайтом. Этот эффект орлистата как ингибитора FAS был впервые идентифицирован в высокопроизводительном скрининге ферментов с активностью ингибирования рака простаты. Однако ФАС устойчив ко многим лекарствам от рака. Орлистат сенсибилизирует эти противоопухолевые препараты, устойчивые к FAS, путем ингибирования FAS. В нормальных тканях экспрессия FAS низкая, поэтому активность орлистата в нормальных клетках ограничена. Из-за разницы в экспрессии FAS между нормальными и раковыми клетками орлистат избирательно воздействует на опухолевые клетки. По этой причине FAS является потенциальной лекарственной мишенью для лечения рака.
Орлистат действует локально в кишечнике в качестве ингибитора липазы и, следовательно, имеет несколько ограничений при его разработке в качестве лекарственного средства системного действия. Низкая биодоступность и растворимость являются основными причинами для разработки нового противоракового аналога для преодоления этих ограничений.
Липазы в желудочно-кишечном тракте играют решающую роль в переваривании жиров. Более 95% жира в пище состоит из триглицеридов, которые классифицируются в зависимости от длины жирных кислот, связанных с глицеридным основной цепью. Длина длинноцепочечных триглицеридов предотвращает их всасывание через слизистую оболочку кишечника. По этой причине липазы в желудочно-кишечном тракте должны гидролизовать их до более мелких молекул, свободных жирных кислот и моноглицеридов, прежде чем может произойти всасывание.
Желудочная и лингвальная липазы представляют собой два кислых липолитических фермента, которые происходят предуоденально, но уровень липазы желудка у людей намного выше. Желудочная липаза синтезируется и секретируется из главных клеток желудка в желудке и стабильна при pH 1,5-8, но имеет максимальную активность при pH 3- 6. Переваривание жиров начинается, когда желудочная липаза гидролизует пищевые триглицериды, отщепляя только одну длинную, среднюю или короткую ацильную цепь от глицеридного остова и высвобождая свободные жирные кислоты и диацилглицерины. Фермент гидролизует сложные эфиры в положении sn-3, ацильная цепь внизу, быстрее, чем сложные эфиры в положении sn-1, ацильная цепь наверху глицеридного остова. Однако активность липазы желудка против фосфолипидов и сложных эфиров холестерина является низкой.
Желудочная липаза состоит из 379 аминокислот. Полностью гликозилированный белок составляет 50 кДа, а негликозилированный фермент составляет 43 кДа. Однако дегликозилирование фермента не влияет на активность фермента. гидрофобная область вокруг Ser152, которая имеет гексапептидную последовательность Val-Gly-His-Ser-Gln-Gly, важна для каталитической активности желудочной липазы. На N-конце Lys4 необходим ферменту для связывания на границах раздела липид-вода.
Рисунок 2: панкреатическая липаза состоит из двух доменов. Малый С-концевой домен принимает участие в связывании колипазы, а большой N-концевой имеет каталитический сайт. Липаза поджелудочной железы является наиболее важным липолитическим ферментом в желудочно-кишечном тракте и необходима для переваривания жиров. Липаза поджелудочной железы секретируется ацинарными клетками в поджелудочной железе, и ее секреция вместе с панкреатическим соком в тонкую кишку стимулируется гормонами. Эти гормоны индуцируются в желудке гидролизованными продуктами пищеварения. Липаза поджелудочной железы секретируется в тонкий кишечник, где она наиболее активна при pH 7-7,5. Липаза поджелудочной железы гидролизует триглицериды и диглицериды путем расщепления ацильных цепей в положениях sn-1 и sn-3 и высвобождает свободные жирные кислоты и 2-моноглицериды.
Липаза поджелудочной железы состоит из 465 аминокислот.. Схематическое изображение липазы поджелудочной железы показано на фиг. 2. Липазы поджелудочной железы и желудка имеют небольшую гомологию, но имеют одну и ту же гидрофобную область в активном сайте, что важно для липолитической активности. Гидрофобная область имеет гексапептидную последовательность Val-Gly-His-Ser-Gln-Gly и находится на уровне Ser153 в липазах поджелудочной железы, но Ser152 в липазах желудка.
химическая структура соединений играет важную роль в связывании с их мишенью. Наиболее важной и необходимой химической группой для связывания и активности этих соединений является бета-лактон (бета-лактон) кольцо, которое является центральным фармакофором. Β-лактонный фрагмент показан красным цветом в структурах в таблице ниже. Исследования показали, что расщепление β-лактонового кольца приводит к потере ингибиторной активности ингибиторов, что делает структуру β-лактона решающей частью биологической активности. Структура лактонового кольца необратимо связывается с активным центром липазы и образует ковалентную связь, что приводит к ингибированию. Большинство природных ингибиторов липазы различаются только структурой боковых цепей и природой связанных аминокислот, но имеют такое же β-лактоновое кольцо в (S) -конфигурации, что и первичная структура. Помимо роли β-лактонового кольца в взаимосвязи структура-активность, природа функциональных групп (например, сложный эфир или простой эфир и длина цепи при β-сайт) тоже имеет значение. Однако транс -положение боковых цепей на β-лактонном кольце имеет решающее значение для его активности.
| Липстатин | Орлистат | Эстерастин | Валилактон | Панклицин D | Эбелактон | Вибралактон | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Структура |  |  |  |  |  |  |  |
| IC50 значение | 6,9 · 10 мкг / мл | 1,2 · 10 мкг / мл | 2,0 · 10 мкг / мл | 1,4 · 10 мкг / мл | 3,9 · 10 мкг / мл | 1,0 · 10 мкг / мл | 4,0 · 10 мкг / мл |
| Липстатин | |
|---|---|
| Структура | |
| ИЮПАК | [(2S, 4Z, 7Z) -1 - [(2S, 3R) -3-гексил-4-оксооксетан-2-ил] тридека-4,7-диен-2- ил] (2S) -2-формамидо-4-метилпентаноат |
| Химическая формула | C29H49NO5 |
| Молярная масса (г / моль) | 491,7 |
| Орлистат | |
|---|---|
| Структура | |
| IUPAC | [(2S) -1 - [(2S, 3S) -3-гексил-4-оксооксетан-2-ил] три декан-2-ил] - (2S) -2 -формамидо -4-метилпентаноат |
| Химическая формула | C29H35NO5 |
| Молярная масса (г / моль) | 495,7 |
| Цетилистат | |
|---|---|
| Структура |  |
| IUPAC | 2- гексадекокси-6-метил- 3,1-бензоксазин-4-он |
| Химическая формула | C25H39NO3 |
| Молярная масса (г / моль) | 401,6 |
Липстатин, первая липаза i nhibitor, происходит из природного источника. Он имеет β-пропиолактоновое кольцо, которое имеет 2,3-транс-дизамещенные линейные алкильные цепи, расположенные в α- (C6) и β-сайтах (C13) соединения. Он содержит аминокислоту N-формил-L-лейцин, соединенную с β-алкильной цепью посредством сложноэфирной связи. Структура и дополнительная информация о липстатине показаны в таблице справа.
Орлистат представляет собой полусинтетическое соединение, которое имеет структуру, аналогичную липстатину. Они отличаются только насыщенностью β-алкильной цепи, где орлистат является насыщенным, в то время как липстатин имеет две двойные связи в боковой цепи. Структура и дополнительная информация об орлистате показаны в таблице справа.
Цетилистат - синтетический ингибитор липазы. Вместо структуры β-лактона, как у большинства ингибиторов липазы, он имеет бициклическое бензоксазиноновое кольцо. Это также липофильное соединение, но отличается гидро- и липофильной боковой цепью. Структура и дополнительная информация о цетилистате показаны в таблице справа.
Известны и другие ингибиторы липазы, например из разных растительных продуктов. К ним относятся алкалоиды, каротиноиды, гликозиды, полифенолы, полисахариды, сапонины и терпеноиды. Однако ни один из них не использовался в клинической практике в качестве ингибиторов липазы. Более активными ингибиторами липазы являются липофильные соединения из микробных источников. Ингибиторы липазы микробного происхождения можно разделить на два класса в зависимости от их структуры. Те, у кого есть β-лактонное кольцо, представляют собой липстатин, валилактон, перцихинин, панклицин A-E, эбелактон A и B, вибралактон и эстерастин. Те, у кого нет β-лактонного кольца, представляют собой (E) -4-аминостирил ацетат, ε– полилизин и каулерпенин. Ингибиторы липазы также производятся синтетически, например цетилистат, основанный на структуре триглицеридов и других природных липазных субстратов. Однако синтетические ингибиторы липазы различаются по структуре, и в некоторых из них отсутствует β-лактонное кольцо.
