Костный морфогенетический белок 4

костный морфогенетический белок 4 представляет собой белок , который у человека кодируется геном BMP4 . BMP4 обнаружен на хромосоме 14q22-q23

BMP4 является членом семейства костных морфогенетических белков, которое является частью суперсемейства трансформирующего фактора роста-бета. В суперсемейство входят большие семейства факторов роста и дифференциации. BMP4 высоко консервативен эволюционно. BMP4 обнаруживается на ранних этапах эмбрионального развития в вентральной маргинальной зоне и в глазу, сердечной крови и слуховых пузырьках.

• 1 Discovery
• 2 Функция
• 3 Структура белка
  • 3.1 Ингибирование
• 4 Изоформы
• 5 Молекулярные механизмы
  • 5.1 Путь передачи сигналов Smad
  • 5.2 Пути передачи сигналов киназы карты (MAPK)
• 6 Клиническая значимость
  • 6.1 Развитие глаз
  • 6.2 Выпадение волос
• 7 Ссылки
• 8 Дополнительная литература
• 9 Внешние ссылки

Костные морфогенетические белки были первоначально идентифицированы по способности деминерализованного костного экстракта индуцировать эндохондральные остеогенез in vivo во внескелетном участке.

BMP4 представляет собой полипептид, принадлежащий к суперсемейству белков TGF-β. Он, как и другие морфогенетические белки кости, участвует в развитии костей и хрящей, в частности, в развитии зубов и конечностей и восстановлении переломов. Этот конкретный член семьи играет важную роль в начале формирования эндохондральной кости у людей. Было показано, что он участвует в развитии мышц, минерализации костей и развитии зачатка мочеточника.

В человеческом эмбриональном развитии BMP4 является критическая сигнальная молекула, необходимая для ранней дифференцировки эмбриона и установления дорсально-вентральной оси. BMP4 секретируется из дорсальной части хорды, и он действует совместно с sonic hedgehog (высвобождается из вентральной части хорды), чтобы установить дорсально-вентральную ось для дифференцировка более поздних структур.

BMP4 стимулирует дифференцировку вышележащих эктодермальных тканей.

Известно, что морфогенетические белки костей стимулируют образование костей у взрослых животных. Считается, что индукция остеобластической приверженности и дифференцировки стволовых клеток, таких как мезенхимальные стволовые клетки.BMP, как известно, играют большую роль в эмбриональном развитии. У эмбриона BMP4 помогает установить образование дорсально-вентральной оси у xenopus посредством индукции вентральной мезодермы. У мышей инактивация BMP4 нарушает формирование мезодермы. Также устанавливает дорсально-вентральный паттерн развивающейся нервной трубки с помощью BMP7 и индуцирует дорсальные признаки.

BMP4 также ограничивает степень, в которой происходит нейральная дифференцировка у эмбрионов xenopus, индуцируя эпидермис. Они могут способствовать появлению латеральных характеристик сомитов. Сомиты необходимы для развития таких вещей, как мышцы конечностей. BMP4 помогает в формировании паттерна развивающейся головы, вызывая апоптоз клеток нервного гребня ; это происходит в заднем мозге.

У взрослых BMP4 важен для нейрогенеза (т. е. генерации новых нейронов), который происходит на протяжении всей жизни в двух нейрогенных нишах мозга, зубчатой ​​извилине гиппокампа и субвентрикулярной зоны (SVZ), прилегающей к боковым желудочкам. В этих нишах из стволовых клеток постоянно генерируются новые нейроны. Фактически было показано, что в зубчатой ​​извилине BMP4 поддерживает нервные стволовые клетки в состоянии покоя, предотвращая тем самым истощение пула стволовых клеток. В SVZ передача сигналов через BMP через Smad4 требуется для инициирования нейрогенеза из взрослых нервных стволовых клеток и подавления альтернативной судьбы олигодендроглиогенеза. Более того, было показано, что в SVZ BMP4 имеет продифференцирующий эффект, поскольку он устраняет дефект терминальной дифференцировки в нейросферах SVZ, где ген / BTG2 - необходимый для терминальной дифференцировки - был удален. Tis21 является положительным регулятором экспрессии BMP4 в SVZ.

BMP4 важен для метаболизма кости и хряща. Передача сигналов BMP4 была обнаружена при формировании ранних мезодермальных и половых клеток. Регуляция зачатка конечностей и развитие клеток легких, печени, зубов и лицевой мезенхимы - это другие важные функции, приписываемые передаче сигналов BMP4. На формирование цифр влияет BMP4, наряду с другими сигналами BMP. Межпальцевая мезенхима демонстрирует BMP4, который предотвращает апоптоз области. Формирование зуба зависит от экспрессии BMP4, которая индуцирует Msx 1 и 2. Эти факторы транскрипции превращают формирующийся зуб в резец.

BMP4 также играет важную роль в жировой ткани: он важен для белого адипогенеза и способствует дифференцировке адипоцитов. Кроме того, это также важно для бурого жира, где он индуцирует UCP1, связанный с отсутствием дрожи термогенезом.

Секреция BMP4 помогает вызвать дифференцировку зачатка мочеточника в

BMP4 противодействует организующей ткани и экспрессируется на ранних стадиях развития в эктодерме и ткани мезодермы. Во время гаструляции транскрипция BMP4 ограничивается вентролатеральной маргинальной зоной из-за ингибирования со стороны дорсализации развивающегося эмбриона. BMP4 помогает вентрализации мезодермы, которая направляет формирование дорсально-вентральной оси. В Xenopus BMP4, как было обнаружено, способствует образованию крови и островков крови.

BMP4, первоначально экспрессируемый в эпидермисе, обнаруживается в кровельной пластинке во время образования нервной трубки. Градиент передачи сигналов BMP обнаруживается в противовес градиенту Sonic hedgehog, Shh. Эта экспрессия BMP4 формирует структуру дорсальных нейронов.

BMP4 в сочетании с FGF2 способствует дифференцировке стволовых клеток в мезодермальные клоны. После дифференцировки клетки, обработанные BMP4 и FGF2, обычно продуцируют более высокие количества остеогенной и хондоргенной дифференцировки, чем необработанные стволовые клетки. Также в сочетании с FGF2 он может продуцировать клетки-предшественники щитовидной железы из плюрипотентных стволовых клеток у мышей и людей.

Было показано, что BMP4 индуцирует экспрессию семейства генов Msx, которое, как полагают, является частью образования хряща из сомитическая мезодерма.

BMP4, паракринный фактор роста, был обнаружен в яичниках крысы. BMP4 в сочетании с BMP7 регулируют раннее развитие фолликула яичника и переход от примордиального фолликула к первичному. Кроме того, было показано, что ингибирование BMP4 антителами уменьшает общий размер яичников. Эти результаты показывают, что BMP4 может способствовать выживанию и предотвращению апоптоза в ооцитах.

У птиц, как было показано, BMP4 влияет на размер клюва зябликов Дарвина. Низкое количество BMP4 коррелирует с низкой глубиной и шириной клюва. Напротив, высокая экспрессия BMP4 создает большую глубину и ширину клюва. Генетическая регуляция BMP4 обеспечивает основу для естественного отбора в птичьих клювах.

Дает активный карбоксиконцевой пептид из 116 остатков, человеческий bmp4 изначально синтезируется в виде 40% остатка препропротеина, который расщепляется посттрансляционно. BMP4 имеет семь консервативных и гликозилированных остатков. Мономеры удерживаются дисульфидными мостиками и 3 парами аминокислот цистеина. Такое строение называется «цистиновым узлом». BMP4 может образовывать гомодимеры или гетеродимеры с подобными BMPS. Один из примеров - BMP7. Эта способность образовывать гомодимеры или гетеродимеры дает возможность обладать большей остеоиндуктивной активностью, чем только bmp4. Пока мало что известно о том, как BMPS взаимодействует с внеклеточным матриксом. Также мало известно о путях, которые затем разрушают BMP4.

Ингибирование

Ингибирование сигнала BMP4 (по хордин, ноггин или фоллистатин ) заставляет эктодерму дифференцироваться в нервную пластинку. Если эти клетки также получают сигналы от FGF, они будут дифференцироваться в спинной мозг; в отсутствие FGF клетки становятся тканью мозга.

Хотя сверхэкспрессия экспрессии BMP4 может привести к вентрализации, ингибирование с доминантно-отрицательным результатом может привести к полной дорсализации эмбриона или образованию двух осей.

Важно отметить, что мыши в который был инактивирован BMP4, обычно погибал во время гаструляции. Считается, что инактивация человеческого BMP4, вероятно, будет иметь такой же эффект. Однако малозаметные мутации у людей также могут иметь тонкие фенотипические эффекты.

Описан альтернативный сплайсинг в 5'-нетранслируемой области этого гена и описаны три варианта, все кодирующие идентичный белок.

BMP4, как член семейства трансформирующих факторов роста-β (TGF-β), связывается с 2 различными типами рецепторов серин-треонинкиназы, известными как BMPR1 и BMPR2. Передача сигнала через эти рецепторы происходит через Smad и картирование путей киназы для воздействия на транскрипцию его генов-мишеней. Чтобы произошла передача сигнала, оба рецептора должны быть функциональными. BMP способен связываться с BMPR2 без BMPR1, однако сродство значительно увеличивается в присутствии обоих рецепторов. BMPR1 трансфосфорилируется через BMPR2, который индуцирует нижестоящую передачу сигналов внутри клетки, влияя на транскрипцию.

Сигнальный путь Smad

Рецепторы семейства TGF-β чаще всего используют сигнальный путь Smad для сигналы tranduce. Рецепторы типа 2 ответственны за активацию рецепторов типа 1, где их функция включает фосфорилирование R-Smads (Smad-1, Smad-5, Smad-8). При фосфорилировании происходит образование комплекса R-SMAD в сочетании со Smad (со-Smad) общего партнера, где он мигрирует в ядро. Этот сигнальный путь регулируется низкомолекулярным ингибитором, известным как дорсоморфин, который предотвращает нисходящие эффекты R-smads.

Пути передачи сигналов киназы карты (MAPK)

активированный митоген протеинкиназы (MAPK) подвергаются фосфорилированию через сигнальный каскад, где MAPKKK фосфорилирует и активирует MAPKK, а MAPKK фосфорилирует и активирует MAPK, который затем вызывает внутриклеточный ответ. Активация MAPKKK происходит за счет взаимодействия в основном GTPases или другой группы протеинкиназ. Рецепторы TGF-β индуцируют сигнальные пути MAPK ERK, JNK и p38. Также известно, что BMP4 активирует сигнальные пути ERK, JNK и p38 MAPK, хотя было обнаружено, что он действует независимо от сигнальных путей Smad, в основном активен в сочетании с Smad. Активация путей ERK и JNK фосфорилирует Smad и, следовательно, регулирует его активацию. В дополнение к этому, пути MAPK могут быть способны напрямую влиять на факторы транскрипции, взаимодействующие с Smad, через субстрат JNK или p38, который индуцирует конвергенцию двух сигнальных путей. Отмечено, что это сближение состоит в основном из кооперативного поведения, однако есть свидетельства того, что они могут время от времени противодействовать друг другу. Кроме того, баланс, который существует между прямой активацией этих сигнальных путей, оказывает значительное влияние на клеточные ответы, индуцированные TGF-β.

Увеличение экспрессии BMP4 было связано с различными заболеваниями костей, включая наследственное заболевание Fibrodysplasia Ossificans Progressiva.

Из исследований секвенирования генов-кандидатов, участвующих в расщеплении, имеются убедительные доказательства того, что мутации в гене костного морфогенетического белка 4 (BMP4) могут быть связаны с патогенезом заячьей губы и неба.

развития глаз

Глаза необходимы организмам, особенно наземным позвоночным, для наблюдения за добычей и препятствиями; это критически важно для их выживания. Формирование глаз начинается с зрительных пузырьков и хрусталика, происходящих из нейроэктодермы. Известно, что морфогенные белки костей стимулируют формирование хрусталика глаза. Во время раннего развития глаз образование зрительного пузырька важно у мышей, и BMP4 сильно экспрессируется в зрительном пузырьке и слабо в окружающей мезенхиме и поверхностной эктодерме. Этот градиент концентрации BMP4 в зрительном пузыре имеет решающее значение для индукции хрусталика. Исследователи д-р Фурута и д-р Хоган обнаружили, что если они произвели лазерную мутацию на эмбрионах мышей и вызовут гомозиготную нулевую мутацию BMP4, у этого эмбриона не разовьется хрусталик. Они также провели in situ гибридизацию гена BMP4 , показывающего зеленый цвет, и гена Sox2 в красном цвете, которые, по их мнению, также участвовали в формировании хрусталика. После того, как они провели эти две гибридизации in situ на эмбрионах мышей, они обнаружили, что и зеленый, и красный цвета обнаруживаются в оптических пузырьках эмбрионов мышей. Это указывает на то, что BMP4 и Sox2 экспрессируются в нужном месте в нужное время в зрительном пузыре, и доказывают, что они выполняют некоторые важные функции для индукции хрусталика. Кроме того, они провели последующий эксперимент, в котором путем инъекции BMP4 гомозиготным мутантным эмбрионам BMP4 удалось предотвратить образование хрусталика (12). Это указывает на то, что BMP4 определенно необходим для формирования линзы. Однако исследователи также обнаружили, что некоторые из мутировавших мышей не могут быть спасены. Позже они обнаружили, что в этих мутантах отсутствует Msx 2, который активируется BMP4. Механизм, который они предсказали, заключался в том, что BMP4 будет активировать Msx 2 в зрительном пузыре, и комбинация концентраций BMP4 и Msx2 вместе активных Sox2 и Sox2 необходима для дифференцировки хрусталика.

Инъекция Noggin в клетки волокон хрусталика у мышей значительно уменьшает белки BMP4 в клетках. Это указывает на то, что Noggin достаточно для подавления производства BMP4. Кроме того, был обнаружен другой белок-ингибитор , Alk6, который блокирует BMP4 от активации Msx2, что останавливает дифференцировку хрусталика. Однако остается много неизвестного о механизме ингибирования BMP4 и последующей регуляции Sox2. В будущем исследователи стремятся выяснить более полный путь развития всего глаза и надеются, что однажды они смогут найти способ вылечить некоторые генетически обусловленные глазные заболевания.

Выпадение волос

Выпадение волос, известное как алопеция, вызвано изменением морфологии волосяного фолликула и ненормальным цикличностью волосяного фолликула. Циклы волосяных фолликулов - это цикл роста или анагена, регрессии или катагена и покоя или телогена. У млекопитающих реципрокные эпителиальные и мезинхимальные взаимодействия контролируют развитие волос. Гены, такие как BMP4 и BMP2, оба активны в предшественниках стержня волоса. В частности, BMP4 обнаружен в дермальном сосочке. BMP4 является частью сигнальной сети, которая контролирует развитие волос. Он необходим для индукции биохимических путей и передачи сигналов для регулирования дифференцировки стержня волоса в волосяном фолликуле анагена. Это осуществляется посредством контроля экспрессии факторов транскрипции, которые регулируют дифференцировку волос. Однако до сих пор неясно, где BMP действуют в генетической сети. Передача сигналов bmp4 может потенциально контролировать экспрессию молекул терминальной дифференцировки, таких как кератины. Было показано, что другие регуляторы также контролируют развитие волосяных фолликулов. HOXC13 и FOXN1 считаются важными регуляторами, поскольку эксперименты с потерей функции показывают нарушение дифференцировки стержня волоса, которое не мешает формированию волосяного фолликула. ​​

Когда BMP4 экспрессируется эктопически, у трансгенных мышей волосяной фолликул наружная корневая оболочка (ORS) ингибируется пролиферация клеточного матрикса. BMP4 также активирует экспрессию гена волос кератина, отмечая, что BMP4 важен для дифференциации стержня волоса. Noggin, известный ингибитор BMP4, обнаружен в клетках матрикса волосяной луковицы. Другими важными факторами, которые следует учитывать при развитии волос, является экспрессия Shh (sonic hedgehog ), BMP7, BMP2, WNT и β- катенин, так как они необходимы на ранней стадии морфогенеза.

Другими генами, которые могут ингибировать или взаимодействовать с BMP4, являются ноггин, фоллистатин, гремлин, которые все экспрессируются в развивающихся волосяных фолликулах. У мышей, у которых отсутствует ноггин, волосяных фолликулов меньше, чем у здоровых мышей, и развитие фолликула подавлено. У куриных эмбрионов показано, что эктопически экспрессируемый ноггин продуцирует увеличенные фолликулы, а передача сигналов BMP4 показывает подавленную судьбу плакод в соседних клетках. В ходе экспериментов in vivo было показано, что ноггин индуцирует рост волос в послеродовой коже.

BMP4 является важным компонентом биологических путей, которые участвуют в регуляции дифференцировки стержня волоса в анагеновом волосяном фолликуле. Наиболее высокие уровни экспрессированного BMP4 обнаруживаются в мозговом веществе, клетках стержня волоса, дистальном матриксе волоса и потенциальных предшественниках кутикулы. Два основных метода, которыми BMP4 ингибирует экспрессию волос, заключаются в ограничении экспрессии фактора роста в матриксе волос и антагонизме между передачей сигналов роста и дифференцировки.

Пути, регулирующие образование волосяных фолликулов и рост волос, являются ключевыми в разработке терапевтических методов лечения условия выпадения волос. Такие условия включают развитие новых фолликулов, изменение формы характеристик существующих фолликулов и изменение роста волос в существующих волосяных фолликулах. Кроме того, BMP4 и путь, через который он действует, могут служить терапевтическими целями для предотвращения выпадения волос.

• BMPedia - the Bone Morphogenetic Protein Wiki
• BMP4 Расположение человеческого гена в UCSC Genome Browser.
• BMP4 детали человеческого гена в UCSC Genome Browser.

Обратная связь: support@alphapedia.ru

Соглашение

О проекте