Войти
Костные морфогенетические белки (BMP ) представляют собой группу факторов роста, также известных как цитокинов и как метаболологов. Первоначально обнаруженные благодаря их способности индуцировать образование кости и хряща, BMP теперь считаются группой основных морфогенетических сигналов, управляющих архитектурой тканей по всему телу. Важное функционирование сигналов BMP в физиологии подчеркивается множеством ролей дисрегулируемой передачи сигналов BMP в патологических процессах. Раковые заболевания часто связаны с неправильной регуляцией сигнальной системы BMP. Отсутствие передачи сигналов BMP является, например, важным фактором прогрессирования рака толстой кишки, и, наоборот, чрезмерная активация передачи сигналов BMP после индуцированного рефлюксом эзофагита провоцирует пищевод Барретта и, таким образом, играет важную роль. при развитии аденокарциномы в проксимальной части желудочно-кишечного тракта.
Рекомбинантные BMP человека (rhBMP) используются в ортопедических приложениях, таких как спондилодез, несращение и хирургия полости рта. rhBMP-2 и rhBMP-7 одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для некоторых целей. rhBMP-2 вызывает больше разрастаний костей, чем любые другие BMP, и широко используется не по назначению.
BMP для клинического применения производятся с использованием технологии рекомбинантной ДНК (рекомбинантные BMP человека; rhBMP). Рекомбинантные BMP-2 и BMP-7 в настоящее время одобрены для использования человеком.
rhBMP используются в хирургических операциях на полости рта. BMP-7 также недавно нашел применение для лечения хронической болезни почек (CKD). BMP-7 был показан на моделях на мышах, чтобы обратить вспять потерю клубочков из-за склероза.
Хотя rhBMP-2 и rhBMP-7 являются используются для лечения различных состояний, связанных с костями, включая сращения позвоночника и несращения, риски этого лечения не по инструкции не осознаются. Хотя rhBMP одобрены для конкретных применений (спондилодезы поясничного отдела позвоночника с передним доступом и несращение большеберцовой кости), до 85% всего использования BMP не по назначению. rhBMP-2 широко используется в других техниках поясничного спондилодеза (например, с использованием заднего доступа, переднего или заднего шейного слияния).
В 2001 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило rhBMP-7 (также известное как OP-1 ; Stryker Biotech ) для изъятия гуманитарного устройства в качестве альтернативы аутотрансплантату в несращениях длинных костей. В 2004 году освобождение от применения гуманитарных устройств было расширено в качестве альтернативы аутотрансплантату для заднебокового спондилодеза. В 2002 году rhBMP-2 (Infuse; Medtronic ) был одобрен для переднего поясничного межтелового спондилодеза (ALIF) с помощью устройства для поясничного спондилодеза. В 2008 г. разрешено лечение заднебокового поясничного псевдоартроза, открытых переломов голени диафиза с фиксацией интрамедуллярным стержнем. В этих продуктах BMP доставляются к месту перелома путем включения в костный имплантат и постепенно высвобождаются, чтобы обеспечить образование кости, поскольку стимуляция роста BMP должна быть локализована и поддерживаться в течение нескольких недель. BMP элюируются через очищенную матрицу коллагена, которая имплантируется в место перелома. rhBMP-2 помогает расти костям лучше, чем любой другой rhBMP, поэтому он гораздо более широко используется в клинической практике. Об эффективности rhBMP-2 для роста костей для достижения сращения позвоночника «мало споров или разногласий», и Medtronic получает 700 миллионов долларов годового объема продаж своей продукции.
передняя цервикальная дискэктомия и спондилодез Костный морфогенетический белок (rhBMP) не следует рутинно использовать при любом типе слияния переднего шейного отдела позвоночника, например, с дискэктомией и слиянием передней шейки матки. Имеются сообщения о том, что эта терапия вызывает отек мягких тканей, что, в свою очередь, может вызвать опасные для жизни осложнения из-за затруднения глотания и давления на дыхательные пути.
BMP взаимодействуют со специфическими рецепторами на поверхности клетки, называемыми рецепторами морфогенетических белков кости (BMPR).
Передача сигнала через BMPR приводит к мобилизации членов семейства белков SMAD. Сигнальные пути, включающие BMP, BMPR и SMAD, важны для развития сердца, центральной нервной системы и хрящей, а также для постнатального развития костей.
Они играют важную роль во время эмбрионального развития в формировании эмбрионального паттерна и раннем формировании скелета. Таким образом, нарушение передачи сигналов BMP может влиять на строение тела развивающегося эмбриона. Например, BMP4 и его ингибиторы noggin и chordin помогают регулировать полярность эмбриона (т.е. формирование паттерна от спины к передней). В частности, BMP-4 и его ингибиторы играют главную роль в нейруляции и развитии нервной пластинки. BMP-4 сигнализирует клеткам эктодермы развиваться в клетки кожи, но секреция ингибиторов лежащей в основе мезодермой блокирует действие BMP-4, позволяя эктодерме продолжать свой нормальный курс развития нервных клеток. Кроме того, секреция BMP кровельной пластиной в развивающемся спинном мозге помогает определять дорсальные сенсорные интернейроны.
Будучи членом суперсемейства трансформирующего фактора роста бета, передача сигналов BMP регулирует различные эмбриональные паттерны во время плода и плода. эмбриональное развитие. Например, передача сигналов BMP контролирует раннее формирование Mullerian duct (MD), который представляет собой трубчатую структуру на ранней стадии эмбрионального развития и в конечном итоге становится женскими репродуктивными путями. Химическое ингибирование сигналов BMP у куриного эмбриона вызывает нарушение инвагинации MD и блокирует утолщение эпителия в области, формирующей MD, указывая на то, что сигналы BMP играют роль в раннем развитии MD. Более того, передача сигналов BMP участвует в формировании передней и задней кишки, формировании паттерна кишечных ворсинок и дифференцировке эндокарда. Ворсинки способствуют увеличению эффективного всасывания питательных веществ за счет увеличения площади поверхности тонкой кишки. Приобретение или потеря функции передачи сигналов BMP изменяет формирование паттерна кластеров и появление ворсинок в модели кишечника мышей. Сигнал BMP, полученный из миокарда, также участвует в дифференцировке эндокарда во время развития сердца. Ингибирование сигнала BMP в модели эмбриона рыбок данио вызывало сильное снижение эндокардиальной дифференцировки, но оказывало лишь незначительное влияние на развитие миокарда. Кроме того, перекрестные помехи Notch-Wnt-Bmp необходимы для формирования радиального паттерна во время развития улитки мышей посредством антагонизма.
Мутации в BMP и их ингибиторах связаны с рядом заболеваний человека, которые влияют на скелет.
Некоторые BMP также называются «морфогенетическими белками хрящевого происхождения» (CDMP), тогда как другие называются «факторами дифференциации роста » (GDF).
BMP также участвуют в адипогенезе и функциональной регуляции жировой ткани. BMP4 способствует белому адипогенезу, тогда как BMP7 активирует функциональность бурого жира; Ингибиторы BMP также участвуют в этой регуляции
Первоначально было открыто семь таких белков. Из них шесть (от BMP2 до BMP7) относятся к суперсемейству белков трансформирующего фактора роста бета. BMP1 представляет собой металлопротеиназу. С тех пор было обнаружено еще тринадцать BMP, все из которых принадлежат к семейству TGF-beta, в результате чего общее количество достигло двадцати. Текущая номенклатура признает только 13, поскольку многие другие вместо этого помещены под обозначение факторов дифференциации роста.
| BMP | Известные функции | Генный локус |
|---|---|---|
| BMP1 | * BMP1 не принадлежит к семейству белков TGF-β. Это металлопротеиназа, которая действует на проколлаген I, II и III. Он участвует в развитии хрящевой ткани. | Хромосома: 8 ; Расположение: 8p21 |
| BMP2 | Действует как дисульфид -связанный гомодимер и индуцирует образование костей и хрящей. Он является кандидатом в медиаторы ретиноидов. Играет ключевую роль в дифференцировке остеобластов. | Хромосома: 20 ; Расположение: 20p12 |
| BMP3 | Вызывает образование кости. | Хромосома: 14 ; Местоположение: 14p22 |
| BMP4 | Регулирует формирование зубов, конечностей и костей из мезодермы. Он также играет роль в восстановлении переломов, формировании эпидермиса, формировании дорсально-вентральной оси и развитии фолликулов яичников. | Хромосома: 14 ; Расположение: 14q22-q23 |
| BMP5 | Выполняет функции в развитии хряща. | Хромосома: 6 ; Расположение: 6p12.1 |
| BMP6 | Играет роль в целостности суставов у взрослых. Контролирует гомеостаз железа посредством регуляции гепсидина. | Хромосома: 6 ; Расположение: 6p12.1 |
| BMP7 | Играет ключевую роль в дифференцировке остеобластов. Это также вызывает образование SMAD1. Также играет ключевую роль в развитии и восстановлении почек. | Хромосома: 20 ; Расположение: 20q13 |
| BMP8a | Участвует в развитии костей и хрящей. | Хромосома: 1 ; Расположение: 1p35 – p32 |
| BMP8b | Экспрессируется в гиппокампе. | Хромосома: 1 ; Расположение: 1p35 – p32 |
| BMP10 | Может играть роль в трабекуляции эмбрионального сердца. | Хромосома: 2 ; Расположение: 2p14 |
| BMP11 | Управляет формированием переднезаднего паттерна. | Хромосома: 12 ; Местоположение: 12p |
| BMP15 | Может играть роль в развитии ооцитов и фолликулов. | Хромосома: X ; Местоположение: Xp11.2 |
Отношения последовательностей между морфогенетическими белками костей млекопитающих (мышь / человек). Изменено после Ducy Karsenty 2000 Со времен Гиппократа было известно, что кость имеет значительный потенциал для регенерации и восстановления. Николас Сенн, хирург из Медицинского колледжа Раша в Чикаго, описал полезность антисептических декальцинированных костных имплантатов при лечении остеомиелита и некоторых деформаций костей. Пьер Лакруа предположил, что может существовать гипотетическое вещество, остеогенин, которое может инициировать рост кости.
Биологические основы морфогенеза кости были показаны Маршаллом Р. Уристом. Урист сделал ключевое открытие, согласно которому деминерализованные лиофилизированные сегменты кости индуцировали образование новой кости при имплантации в мышечные мешочки кроликам. Это открытие было опубликовано в 1965 году Уристом в Science. Урист предложил название «костный морфогенетический протеин» в научной литературе в Journal of Dental Research в 1971 году.
Костная индукция представляет собой последовательный многоступенчатый каскад. Ключевыми этапами в этом каскаде являются хемотаксис, митоз и дифференцировка. Ранние исследования Хари Редди раскрыли последовательность событий, вовлеченных в индуцированный костным матриксом морфогенез кости. На основании вышеупомянутой работы казалось вероятным, что морфогены присутствуют в костном матриксе. Используя батарею из биоанализов для образования кости, было проведено систематическое исследование для выделения и очистки предполагаемых морфогенетических белков кости.
Основным препятствием на пути к очистке была нерастворимость деминерализованного костного матрикса. Чтобы преодолеть это препятствие, Хари Редди и Кубер Сампат использовали диссоциативные экстрагенты, такие как 4M гуанидин HCL, 8M мочевина или 1% SDS <75.>. Только растворимый экстракт или только нерастворимые остатки были неспособны к индукции новой костной ткани. Эта работа предполагает, что для оптимальной остеогенной активности требуется синергия между растворимым экстрактом и нерастворимым коллагеновым субстратом. Это не только явилось значительным шагом вперед на пути к окончательной очистке морфогенетических белков костей лабораторией Редди, но в конечном итоге также позволило клонировать BMP Джоном Возни и его коллегами из Института генетики.
При стоимости типичного лечения от 6000 долларов США до 10000 долларов США, BMP могут быть дорогостоящими по сравнению с другими методами, такими как костная пластика. Однако эта стоимость часто намного меньше, чем затраты, необходимые для ортопедической ревизии при нескольких операциях.
Хотя есть мало споров о том, что rhBMPs клинически успешны, есть разногласия по поводу их использования. Обычно хирургам-ортопедам платят за их вклад в разработку нового продукта, но некоторые хирурги, ответственные за оригинальные исследования эффективности rhBMP-2 при поддержке Medtronic, были обвинены в предвзятости и конфликте интересов. Например, один хирург, ведущий автор четырех из этих исследовательских работ, не раскрыл никаких финансовых связей с компанией в трех из них; Medtronic заплатила ему более 4 миллионов долларов. В другом исследовании ведущий автор не раскрыл никаких финансовых связей с Medtronic; Компания заплатила ему не менее 11 миллионов долларов. В серии из 12 публикаций медианные финансовые связи авторов с Medtronic составляли 12–16 миллионов долларов. В тех исследованиях, в которых участвовало более 20 и 100 пациентов, один или несколько авторов имели финансовые связи в размере 1 и 10 миллионов долларов соответственно. Ранние клинические испытания с использованием rhBMP-2 занижали нежелательных явлений, связанных с лечением. В 13 оригинальных публикациях по безопасности, спонсируемых отраслью, у 780 пациентов не было нежелательных явлений. С тех пор было выявлено, что возможные осложнения могут возникнуть в результате использования имплантата, включая смещение имплантата, оседание, инфекцию, урогенитальные события и ретроградную эякуляцию.
. Основано на исследовании, проведенном Департаментом семейной медицины. в Университете здравоохранения и науки штата Орегон использование BMP быстро увеличивалось с 5,5% случаев слияния в 2003 г. до 28,1% случаев слияния в 2008 г. Использование BMP было больше среди пациентов, перенесших ранее хирургические операции, и среди тех, у кого были сложные процедуры слияния и задний доступ, или более 2 уровней диска). Частота серьезных медицинских осложнений, раневых осложнений и 30-дневных повторных госпитализаций была практически идентична при наличии или отсутствии BMP. Частота повторных операций также была очень похожей, даже после стратификации по предыдущей операции или сложности хирургического вмешательства, а также после корректировки с учетом демографических и клинических особенностей. В среднем скорректированная больничная плата за операции, связанные с BMP, была примерно на 15 000 долларов больше, чем больничная плата за слияние без BMP, хотя возмещение по системе Medicare, связанной с диагностической группой, в среднем составляло всего примерно на 850 долларов больше. Значительно меньше пациентов, получавших BMP, были выписаны в учреждение квалифицированного сестринского ухода.
 | На Викискладе есть средства массовой информации, связанные с Костные морфогенетические белки. |
