Войти
Ангиотензин - это пептидный гормон, который вызывает сужение сосудов и повышение артериального давления. Он является частью системы ренин-ангиотензин, которая регулирует кровяное давление. Ангиотензин также стимулирует высвобождение альдостерона из коры надпочечников, способствуя задержке натрия почками.
олигопептид, ангиотензин представляет собой гормон и дипсоген. Он происходит из молекулы-предшественника ангиотензиногена, сывороточного глобулина, продуцируемого печенью. Ангиотензин был выделен в конце 1930-х годов (впервые назван «ангиотонин» или «гипертензин»), а затем охарактеризован и синтезирован группами в лабораториях Cleveland Clinic и Ciba.
Ангиотензиноген - это α-2-глобулин, синтезируемый в печени и являющийся предшественником ангиотензина, но также было указано, что он выполняет многие другие функции, не связанные с пептидами ангиотензина. Он является членом семейства белков serpin, что привело к другому названию: Serpin A8, хотя неизвестно, что он ингибирует другие ферменты, такие как большинство серпинов. Кроме того, общая кристаллическая структура может быть оценена путем исследования других белков семейства серпинов, но ангиотензиноген имеет удлиненный N-конец по сравнению с другими белками семейства серпинов.
Ангиотензиноген также известен как субстрат ренина. Он расщепляется на N-конце ренином, в результате чего образуется ангиотензин I, который позже будет модифицирован в ангиотензин II. Этот пептид состоит из 485 аминокислот, и 10 аминокислот на N-конце расщепляются, когда на него действует ренин. Первые 12 аминокислот являются наиболее важными для активности.
Уровни ангиотензиногена в плазме повышаются за счет кортикостероидов, уровни эстрогена, тироид гормона и ангиотензина II.
Ренин-ангиотензин-альдостероновая система Ангиотензин I (CAS # 11128-99-7), официально называемый проангиотензин, образуется действие ренина на ангиотензиноген. Ренин расщепляет пептидную связь между остатками лейцина (Leu) и валина (Val) на ангиотензиногене, создавая декапептид (десять аминокислотных остатков). acid) (дез-Asp) ангиотензин I. Ренин вырабатывается почками в ответ на почечную симпатическую активность, снижение внутрипочечного кровяного давления (<90mmHg systolic blood pressure) at the юкстагломерулярные клетки или снижение доставки Na + и Cl - в macula densa. Если плотное желтое пятно ощущает пониженную концентрацию NaCl в дистальных канальцах, то высвобождение ренина юкстагломерулярными клетками увеличивается. Этот механизм восприятия опосредованной macula densa секреции ренина, по-видимому, имеет специфическая зависимость от ионов хлорида, а не от ионов натрия.Исследования с использованием изолированных препаратов толстой восходящей конечности с клубочком, прикрепленным в перфузате с низким содержанием NaCl, не смогли подавить секрецию ренина при добавлении различных солей натрия, но может ингибировать секрецию ренина при добавлении солей хлорида. аналогичные результаты, полученные in vivo, привели некоторых к мысли, что, возможно, «инициирующим сигналом для MD-контроля секреции ренина является изменение скорости поглощения NaCl преимущественно через люминальный ко-транспортер Na, K, 2Cl физиологическая активность которого определяется изменением концентрации Cl в просвете ».
Ангиотензин I, по-видимому, не обладает прямой биологической активностью и существует исключительно как предшественник ангиотензина II.
Ангиотензин I превращается в ангиотензин II (AII) посредством удаления двух С-концевых остатков ферментом ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), главным образом через АПФ в легких (но также присутствует в эндотелиальных клетках, эпителиальных клетках почек и головном мозге). Ангиотензин II действует на ЦНС, увеличивая выработку вазопрессина, а также действует на гладкие мышцы вен и артерий, вызывая сужение сосудов. Ангиотензин II также увеличивает секрецию альдостерона ; поэтому он действует как эндокринный, аутокринный / паракринный и внутрикринный гормон.
АПФ является мишенью для ингибиторов АПФ, которые снижают скорость продукции ангиотензина II. Ангиотензин II повышает кровяное давление, стимулируя белок Gq в гладкомышечных клетках сосудов (который, в свою очередь, активирует IP3-зависимый механизм, приводящий к повышению уровня внутриклеточного кальция и, в конечном итоге, вызывая сокращение). Кроме того, ангиотензин II действует на Na / H-обменник в проксимальных канальцах почки, стимулируя реабсорбцию Na и экскрецию H, что связано с реабсорбцией бикарбоната. В конечном итоге это приводит к увеличению объема крови, давления и pH. Следовательно, ингибиторы АПФ являются основными антигипертензивными препаратами.
Также известны другие продукты расщепления АПФ, состоящие из семи или девяти аминокислот; они обладают дифференциальным сродством к рецепторам ангиотензина, хотя их точная роль все еще неясна. Действие самого AII направлено антагонистами рецепторов ангиотензина II, которые напрямую блокируют рецепторы ангиотензина II AT 1.
Ангиотензин II расщепляется до ангиотензина III ангиотензиназами, расположенными в эритроциты и сосудистое русло большинства тканей. Период полураспада в обращении составляет около 30 секунд, тогда как в тканях он может достигать 15–30 минут.
Ангиотензин II приводит к увеличению инотропии, хронотропии, высвобождения катехоламинов (норадреналина), чувствительности к катехоламинам, уровням альдостерона, уровня вазопрессина, а также к ремоделированию сердца и вазоконстрикции через рецепторы AT1 на периферических сосудах (и, наоборот, рецепторы ремоделирования AT2). Вот почему ингибиторы АПФ и БРА помогают предотвратить ремоделирование, которое происходит вторично по отношению к ангиотензину II и полезно при ХСН.
Ангиотензин III имеет 40% прессорной активности ангиотензина II, но 100% активности продуцирования альдостерона. Повышает среднее артериальное давление. Это пептид, который образуется путем удаления аминокислоты из ангиотензина II с помощью аминопептидазы A
Ангиотензин IV представляет собой гексапептид, который, как и ангиотензин III, обладает меньшей активностью. Ангиотензин IV обладает широким спектром активности в центральной нервной системе.
Точная идентичность рецепторов AT4 не установлена. Есть свидетельства того, что рецептор AT4 является регулируемой инсулином аминопептидазой (IRAP). Также имеются доказательства того, что ангиотензин IV взаимодействует с системой HGF через рецептор c-Met.
Синтетические низкомолекулярные аналоги ангиотензина IV со способностью проникать через гематоэнцефалический барьер были разработаны.
Сайт AT4 может участвовать в приобретении и воспроизведении памяти, а также в регуляции кровотока.
Ангиотензины II, III и IV обладают рядом эффектов по всему телу:
Ангиотензины «модулируют увеличение жировой массы посредством активации липогенеза жировой ткани... и подавление липолиза ».
Они являются сильнодействующими прямыми вазоконстрикторами, сужающими артерии и вены и повышающими кровяное давление. Этот эффект достигается за счет активации GPCR AT1, который сигнализирует через белок Gq, чтобы активировать фосфолипазу C и, следовательно, увеличить внутриклеточный кальций.
Ангиотензин II имеет протромботический характер. потенциал за счет адгезии и агрегации тромбоцитов и стимуляции PAI-1 и PAI-2.
Когда стимулируется рост сердечных клеток, локальный (аутокринно-паракринный) ренин –Ангиотензиновая система активируется в сердечном миоците, который стимулирует рост сердечных клеток через протеинкиназу C. Та же система может активироваться в клетках гладких мышц в условиях гипертонии, атеросклероза или повреждения эндотелия. Ангиотензин II является наиболее важным стимулятором Gq сердца во время гипертрофии по сравнению с адренорецепторами эндотелина-1 и α1.
Ангиотензин II увеличивает чувство жажды (дипсоген ) через зону постремы и субфорный орган мозга, снижает реакцию барорецепторного рефлекса, увеличивает желание соли, увеличивает секрецию ADH из задней доли гипофиза и увеличивает секрецию ACTH из передней доли гипофиза. Он также усиливает высвобождение норэпинефрина путем прямого воздействия на постганглионарные симпатические волокна.
Ангиотензин II действует на кору надпочечников., вызывая высвобождение альдостерона, гормона, который заставляет почки удерживать натрий и терять калий. Повышенные уровни ангиотензина II в плазме ответственны за повышенные уровни альдостерона, присутствующие во время лютеиновой фазы менструального цикла.
Ангиотензин II оказывает прямое влияние на проксимальные канальцы, увеличивая Na реабсорбция. Он оказывает сложное и переменное влияние на клубочковую фильтрацию и почечный кровоток в зависимости от настройки. Повышение системного артериального давления будет поддерживать давление перфузии почек; однако сужение афферентных и эфферентных артериол клубочка будет иметь тенденцию ограничивать почечный кровоток. Однако влияние на эфферентное артериолярное сопротивление заметно больше, отчасти из-за его меньшего базального диаметра; это имеет тенденцию к увеличению гидростатического давления в капиллярах клубочков и поддержанию скорости клубочковой фильтрации. Ряд других механизмов может влиять на почечный кровоток и СКФ. Высокие концентрации ангиотензина II могут сжимать мезангиум клубочков, уменьшая площадь клубочковой фильтрации. Ангиотензин II является сенсибилизатором к тубулогломерулярной обратной связи, предотвращая чрезмерное повышение СКФ. Ангиотензин II вызывает местное высвобождение простагландинов, которые, в свою очередь, противодействуют сужению сосудов почек. Чистый эффект этих конкурирующих механизмов на клубочковую фильтрацию будет варьироваться в зависимости от физиологической и фармакологической среды.
| Целевое | Действие | Механизм |
|---|---|---|
| почечная артерия. афферентные артериолы | вазоконстрикция (слабее) | VDCC → Ca приток |
| эфферентная артериола | вазоконстрикция (сильнее) | (вероятно) активирует рецептор ангиотензина 1 → Активация Gq → ↑ активность PLC → ↑ IP3 и DAG → активация IP3рецептора в SR → ↑ внутриклеточный Ca |
| мезангиальные клетки | сокращение → ↓ площадь фильтрации |
|
| проксимальный канальец | усиление реабсорбции Na |
|
| тубулогломерулярная обратная связь | повышенная чувствительность | увеличение афферента реакция артериолы на сигналы от macula densa |
| медуллярного кровотока | уменьшение |
 | На Викискладе есть материалы, связанные с Ангиотензином. |
