Войти
NP_001192240. NP_062288. NP_062288 Местоположение (U) 16: 56,87 - 56,92 Мб | Chr 8: 94,33 - 94,37 Mb | ||||||
| PubMed поиск | |||||||
| Викиданные | |||||||
| |||||||
симпортер натрия-хлорида ( также известный как котранспортер Na-Cl, NCC или NCCT, или как тиазид-чувствительный котранспортер Na-Cl или TSC ) является котранспортером в почке, который выполняет функцию реабсорбции ионов натрия и хлорида из канальцевой жидкости в клетки дистального извитого канальца нефрона. Он является членом семейства котранспортеров SLC12 электронейтральных катион-связанных хлоридных котранспортеров. У людей он кодируется геном SLC12A3 (член 3 семейства 12 растворенных носителей), расположенным в 16q13.
Потеря функции NCC вызывает синдром Гительмана, аутосомный рецессивное заболевание, характеризующееся солевой потерей и пониженным артериальным давлением, гипокалиемическим метаболическим алкалозом, гипомагниемией и гипокальциурией. Выявлено более сотни различных мутаций в гене NCC.
Симпортер хлорида натрия или NCC является членом семейства котранспортеров SLC12 электронейтральных катион-связанных хлоридных котранспортеров, наряду с котранспортеры хлорида калия (котранспортеры K-Cl или KCC), котранспортеры хлорида натрия-калия (котранспортеры Na-K-Cl или NKCC) и орфанный член CIP (белок, взаимодействующий с котранспортерами ) и CCC9. Белковая последовательность симпортера натрия-хлорида имеет высокую степень идентичности между различными видами млекопитающих (более 90% между человеком, крысой и мышью). Ген SLC12A3 кодирует белок, содержащий от 1002 до 1030 аминокислотных остатков. NCC представляет собой трансмембранный белок, предположительно имеющий гидрофобное ядро из 10 или 12 трансмембранных доменов с внутриклеточными амино- и карбоксиконцевые домены. Точная структура белка NCC неизвестна, поскольку он еще не был кристаллизован. Белок NCC образует гомодимеры на плазматической мембране.
N-гликозилирование происходит в двух сайтах длинной внеклеточной петли, соединяющей два трансмембранных домена внутри гидрофобного ядра. Эта посттрансляционная модификация необходима для правильного фолдинга и транспорта белка к плазматической мембране.
Поскольку NCC расположен на апикальной мембране дистального извитого канальца нефрона он обращен к просвету канальца и находится в контакте с канальцевой жидкостью. Используя градиент натрия через апикальную мембрану клеток в дистальных извитых канальцах, симпортер хлорида натрия транспортирует Na и Cl из канальцевой жидкости в эти клетки. После этого Na выкачивается из клетки в кровоток с помощью Na-K АТФазы, расположенной на базальной мембране, и Cl покидает клетки через базолатеральный хлоридный канал ClC-Kb. Симпортер хлорида натрия обеспечивает абсорбцию 5% соли, отфильтрованной в клубочках. Известно, что активность NCC имеет два механизма контроля, влияющих на транспорт белка к плазматической мембране и кинетику переносчика посредством фосфорилирования и дефосфорилирования консервативных остатков серина / треонина.
Поскольку для функционирования NCC должен находиться на плазматической мембране, его активность можно регулировать путем увеличения или уменьшения количества белка на плазматической мембране. Некоторые модуляторы NCC, такие как киназы WNK3 и WNK4, могут регулировать количество NCC на поверхности клетки, индуцируя, соответственно, вставку или удаление белка из плазматической мембраны.
Кроме того, многие остатки NCC могут быть фосфорилированы или дефосфорилированы для активации или ингибирования поглощения NCC Na и Cl. Другие модуляторы NCC, включая истощение внутриклеточного хлорида, ангиотензин II, альдостерон и вазопрессин, могут регулировать активность NCC путем фосфорилирования консервативных остатков серина / треонина. Активность NCC может подавляться тиазидами, поэтому этот симпортер также известен как тиазид-чувствительный Na-Cl котранспортер.
Утрата функции NCC связана с синдромом Гительмана, аутосомно-рецессивным заболеванием, характеризующимся солевым истощением и низким артериальным давлением, гипокалиемическим метаболическим алкалозом, гипомагниемией и гипокальциурией.
Более сотни различные мутации в гене NCC были описаны как вызывающие синдром Гительмана, в том числе бессмысленные, сдвиги рамки, сайт сплайсинга и миссенс-мутации. В группе миссенс-мутаций, вызывающих потерю функции NCC, существуют два разных типа мутаций. Мутации типа I вызывают полную потерю функции NCC, при которой синтезированный белок не гликозилируется должным образом. Белок NCC, несущий мутации типа I, сохраняется в эндоплазматическом ретикулуме и не может быть доставлен на поверхность клетки. Мутации типа II вызывают частичную потерю функции NCC, при которой котранспортер транспортируется на поверхность клетки, но нарушается встраивание в плазматическую мембрану. НКК, несущие мутации типа II, обладают нормальными кинетическими свойствами, но в меньших количествах присутствуют на поверхности клетки, что приводит к снижению поглощения натрия и хлорида. NCC, несущий мутации типа II, все еще находится под контролем своих модуляторов и все еще может увеличивать или уменьшать свою активность в ответ на стимулы, тогда как мутации типа I вызывают полную потерю функции и регуляции котранспортера. Однако у некоторых пациентов с синдромом Гительмана мутации в гене NCC не обнаружены, несмотря на обширные генетические исследования.
NCC также играет роль в контроле артериального давления в открытой популяции, причем как общие полиморфизмы, так и редкие мутации изменяют NCC. функция, реабсорбция солей в почках и, предположительно, артериальное давление. Было обнаружено, что люди с редкими мутациями в генах, отвечающих за контроль соли в почках, включая NCC, имеют более низкое кровяное давление, чем контрольная. NCC, несущий эти мутации, выполняет более низкую функцию, чем котранспортер дикого типа, хотя некоторые мутации, обнаруженные у лиц в открытой популяции, по-видимому, менее вредны для функции котранспортера, чем мутации у лиц с синдромом Гительмана.
Кроме того, гетерозиготные носители мутаций, вызывающих синдром Гительмана (т. Е. Люди, у которых есть мутация в одном из двух аллелей и не болеют этим заболеванием), имеют более низкое кровяное давление, чем не- носители в одной семье.
Псевдогипоальдостеронизм II типа (PHA2), также известный как синдром Гордона, представляет собой аутосомно-доминантное заболевание, при котором наблюдается повышение активности NCC, приводящее к низкий рост, повышенное кровяное давление, повышенный уровень K в сыворотке, повышенная экскреция кальция с мочой и гиперхлоремический метаболический ацидоз. Однако PHA2 вызывается не мутациями в гене NCC, а мутациями в регуляторах NCC WNK1 и WNK4. Пациенты хорошо поддаются лечению диуретиками тиазидного типа.
