Войти
| Синдром Швахмана – Даймонда | |
|---|---|
| Другие имена | Синдром Швахмана – Бодиана – Даймонда |
| Специальность | Медицинская генетика  |
Синдром Швахмана-Даймонда (SDS ) или синдром Швахмана-Бодиана-Даймонда - редкое врожденное заболевание, характеризующееся внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы, дисфункция костного мозга, скелетные аномалии и низкий рост. После муковисцидоза (МВ) это вторая по частоте причина внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы у детей.
Синдром проявляется широким спектром отклонений и симптомов. Основные характеристики синдрома - экзокринная дисфункция поджелудочной железы, гематологические нарушения и задержка роста. Только первые два из них включены в клинические диагностические критерии.
Синдром Швахмана – Даймонда наследуется по аутосомно-рецессивной схеме. Синдром Швахмана – Даймонда характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследства. Ген, мутировавший при этом синдроме, SBDS, расположен на длинном плече хромосомы 7 в цитогенетическом положении 7q11. Он состоит из пяти экзонов и имеет связанный транскрипт мРНК длиной 1,6 пар нуклеотидов. Ген SBDS находится в блоке геномной последовательности, которая локально дублируется на хромосоме. Вторая копия содержит нефункциональную версию гена SBDS, которая на 97% идентична исходному гену, но с течением времени накопила инактивирующие мутации. Считается, что это псевдоген. В исследовании 158 семей с SDS 75% связанных с заболеванием мутаций оказались результатом генной конверсии, в то время как 89% пациентов имели по крайней мере одну такую мутацию. Конверсия гена происходит, когда интактный ген SBDS и его псевдогенная копия аберрантно рекомбинируют в мейозе, что приводит к включению псевдоген-подобных последовательностей в функциональную копию гена SBDS, тем самым инактивируя
У пациентов с СШД преобладают две генные конверсионные мутации. Одна представляет собой мутацию сайта сплайсинга, затрагивающую 5'-сайт сплайсинга интрона два, а вторая - экзон два бессмысленная мутация. Заметное отсутствие пациентов, гомозиготных по обычной нонсенс-мутации, предполагает, что ген SBDS важен. В соответствии с этим, нокаут гена мыши приводит к ранней эмбриональной летальности. Это, в свою очередь, предполагает, что обычная мутация сайта сплайсинга, наблюдаемая у пациентов, может быть гипоморфной, т. Е. Что она приводит только к частичной потере функции.
Ген SBDS экспрессируется во всех тканях и кодирует белок из 250 аминокислотных остатков. Множество косвенных доказательств предполагает, что белок SBDS может участвовать в аспекте клеточного метаболизма РНК или в сборке или функции рибосомы. Широкое распространение гена у всех архей и эукариот подтвердило роль этого белка в очень фундаментальном и эволюционно консервативном аспекте клеточной биологии. Гомологичные гены у архей также имеют тенденцию присутствовать в консервативном кластере, обогащенном для процессинга РНК и рибосомных генов. Специфическая функция SBDS в метаболизме РНК или сборке или функции рибосом дополнительно поддерживается его локализацией в ядрышке, ядерном субдомене, где происходят эти процессы. В соответствии с этим, дрожжевой гомолог SdoI, как было показано, имеет решающее значение для созревания рибосом пре-60S, воздействуя на высвобождение и рециркуляцию фактора челночного перемещения ядрышка Tif6. Это необходимо для созревания 60S и трансляционной активации рибосом. Также было показано, что гомолог Dictyostelium discoideum катализирует удаление эукариотического фактора инициации 6 (eIF6), который необходим для трансляционной активации рибосом. Было показано, что клетки пациентов с SDS имеют дефект в сборке субъединиц рибосом.
В настоящее время неясно, как нарушение основного клеточного процесса трансляции приводит к тканеспецифичным проявлениям, наблюдаемым в SDS. Однако необычные сочетания тканей и органов также затрагиваются при анемии Даймонда – Блэкфана, Х-связанного врожденного дискератоза и гипоплазии хрящей и волос. - три заболевания, которые также могут быть связаны с нарушением функции рибосом. Признаки плейотропного заболевания могут быть результатом клеточно-специфических эффектов пониженного уровня активности SBDS, обусловленного гипоморфными мутациями.
Первоначально клинические проявления SDS могут казаться похожими на кистозный фиброз. Тем не менее, МВ можно исключить с помощью нормального теста с хлоридом в поте, но эластаза кала как маркер функции поджелудочной железы будет снижена. Вариабельность, прерывистый характер и возможность долгосрочного улучшения некоторых клинических признаков затрудняют диагностику этого синдрома. SDS может проявляться либо мальабсорбцией, либо гематологическими проблемами. Редко SDS может проявляться дефектами скелета, включая серьезные аномалии грудной клетки, которые приводят к затруднению дыхания. Диагноз обычно основывается на признаках внешнесекреторной дисфункции поджелудочной железы и нейтропении. Скелетные аномалии и низкий рост - это характеристики, которые можно использовать для подтверждения диагноза. Выявлен ген, ответственный за заболевание, и теперь доступно генетическое тестирование. Несмотря на то, что генетический тест полезен в диагностике, он не отменяет необходимости тщательной клинической оценки и наблюдения за всеми пациентами.
Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы можно лечить с помощью добавок ферментов поджелудочной железы, в то время как тяжелая скелетная недостаточность аномалии могут потребовать хирургического вмешательства. Нейтропению можно лечить с помощью гранулоцитарно-колониестимулирующего фактора (GCSF) для увеличения количества периферических нейтрофилов. Тем не менее, существует постоянная и нерешенная озабоченность тем, что этот препарат может способствовать развитию лейкемии. Признаки прогрессирующей недостаточности костного мозга могут потребовать трансплантации костного мозга (BMT). Это успешно использовалось для лечения гематологических аспектов заболевания. Однако у пациентов с SDS наблюдается повышенная частота нежелательных явлений, связанных с BMT, включая болезнь «трансплантат против хозяина» (GVHD) и токсичность, связанную с режимом кондиционирования перед трансплантацией. В конечном итоге изучение гена, мутировавшего в SDS, должно улучшить понимание молекулярных основ болезни. Это, в свою очередь, может привести к новым терапевтическим стратегиям, включая генную терапию и другие подходы на основе генов или белков.
Считается, что по оценкам заболеваемость составляет 1 на 75 000 человек.
Заболевание было впервые описано как последовательное клиническое проявление в мае 1964 года Бодианом, Шелдоном и Лайтвудом. Впоследствии он был описан Швахманом, Даймондом, Оски и Хоу в ноябре того же года. В 2001 году анализ сцепления в семьях SDS показал, что пораженный ген картирован в большой области седьмой хромосомы человека. В 2002 году этот интервал был уточнен до области на длинном плече хромосомы рядом с центромерой.
. В 2003 году мутации в гене SBDS (Shwachman – Bodian - Алмазный синдром) ассоциирован с болезнью.
Синдром Швахмана-Даймонда, менее известный как синдром Швахмана-Бодиана-Даймонда, назван в честь Гарри Швачмана (1910 - сентябрь) 12, 1986), американский врач Мартин Бодиан (1912 - 12 мая 1994), британский офтальмолог, работавший в Нью-Йорке, и Луи Кляйн Даймонд (11 мая, 1902 - 14 июня 1999), американский педиатр.
| Классификация | D |
|---|---|
| Внешние ресурсы |
