Войти
| miR-132 | |
|---|---|
 Вторичная структура предшественника микроРНК miR-132 и сохранение последовательности. | |
| Идентификаторы | |
| Условное обозначение | miR-132 |
| Рфам | RF00662 |
| Семейство miRBase | MIPF0000065 |
| NCBI Gene | 406921 |
| HGNC | 31516 |
| OMIM | 610016 |
| Прочие данные | |
| Тип РНК | микроРНК |
| Домен (ы) | Эукариоты ; |
| Структуры PDB | PDBe |
В молекулярной биологии микроРНК miR-132 представляет собой короткую некодирующую молекулу РНК. МикроРНК регулируют уровни экспрессии других генов с помощью нескольких механизмов, обычно снижая уровни белка за счет расщепления мРНК или подавления их трансляции. Описано несколько мишеней для miR-132, включая медиаторы неврологического развития, синаптической передачи, воспаления и ангиогенеза.
miR-132 возникает из кластера miR-212/132, расположенного в интроне некодирующего гена на хромосоме 11 мыши. Было обнаружено, что транскрипция этого кластера усиливается фактором транскрипции CREB (белок, связывающий элемент цАМФ).. Известно, что в нейрональных клетках BDNF (нейротрофический фактор головного мозга) индуцирует транскрипцию этого кластера; считается, что этот путь включает BDNF-опосредованную активацию ERK1 / 2, которая, в свою очередь, активирует MSK, другой фермент киназы. MSK-опосредованное фосфорилирование остатка серина на CREB может затем усилить продукцию miR-132. Мыши с нокаутом MSK все еще продуцируют miR-132 в ответ на BDNF, но на значительно более низком уровне, что указывает на то, что может существовать альтернативный путь. Активаторы фосфорилирования CREB, например связывание форсколина и KSHV с мишенями эндотелиальных клеток, также могут усиливать продукцию miR-132 in vitro. Уровни miR-132 повышаются после приступа, что убедительно указывает на причинную связь между активацией нейронов и транскрипцией miR-132. Одним из примеров этого явления является супрахиазматическое ядро, где miR-132, как полагают, участвует в сбросе циркадных часов в ответ на свет. Медиаторы воспаления, такие как липополисахарид (ЛПС), также участвуют в индукции экспрессии miR-132.
miR-132 обогащен нейрональными клетками. Элементы распознавания для этой miRNA были идентифицированы в ряде клеточных мРНК. Одной из таких мРНК является мРНК p250GAP, белка, активирующего ГТФазу, связанного с дифференцировкой нейронов. miR-132 и его сайт узнавания на мРНК p250GAP высококонсервативны среди позвоночных, и предполагается, что их взаимодействие играет роль в нейрогенезе позвоночных. Уменьшая уровни p250GAP, miR-132 способствует росту и прорастанию нейронов.
Другой мишенью для miR-132 является MeCP2, мРНК которого экспрессируется в нейрональных клетках как «длинный» вариант. Этот вариант содержит элемент распознавания для miR-132 в его расширенном 3'UTR. miRNA-132 может участвовать в гомеостатическом механизме, регулирующем уровни MeCP2 в головном мозге. MeCP2 увеличивает уровни BDNF в головном мозге, что, в свою очередь, увеличивает транскрипцию из кластера miR-212/132. Повышение уровня miRNA-132 затем снизит уровни MeCP2 и восстановит баланс. Неспособность регулировать уровни MeCP2 связана с неврологическими расстройствами, включая синдром Ретта.
Роль miR-132 в синаптической функции в настоящее время изучается. Считается, что связанное с BDNF увеличение miR-132 вызывает увеличение постсинаптических уровней белка. miR-132, как было обнаружено, ассоциирован с FMRP Fragile X Mental Retardation Protein и может участвовать в отборе мРНК, включая те, которые регулируют синаптическую функцию, для подавления трансляции посредством FMRP-зависимого механизма.
miR-132 также может быть ответственным за ограничение воспаления в головном мозге. Последовательность узнавания для этой miRNA может быть найдена в мРНК ацетилхолинэстеразы (AChE), которая расщепляет ацетилхолин (ACh). Подавляя экспрессию AChE, уровни ACh повышаются и подавляют периферическое воспаление.
Вне мозга miR-132 также может модулировать воспаление; транскрипция стимулируется LPS и активируется на довольно ранней стадии герпесвирусной инфекции. Наблюдалось, что инфекция эндотелиальных клеток KSHV, а также инфекция моноцитов HSV-1 или HCMV вызывают это повышение. В этом случае мишенью подавления трансляции, по-видимому, является p300, белок, который связывается с CREB и является важным медиатором противовирусного иммунитета. При уменьшении уровней p300 нарушается экспрессия IFN-β, ISG15, IL-1β и IL6, что приводит к общему подавлению противовирусного иммунитета. miR-132 индуцируется только временно после инфицирования; молчание p300 приводит к снижению CREB-опосредованной транскрипции из кластера miR-212/132, таким образом формируя петлю отрицательной обратной связи.
Было обнаружено, что плазма пациентов с ревматоидным артритом (РА) содержит более низкие уровни miR-132 по сравнению с образцами здоровых людей. Поскольку РА является аутоиммунным воспалительным заболеванием, возможно, что miR-132 помогает регулировать воспаление в здоровых суставах.
Напротив, miR-132 участвует в развитии воспаления в адипоцитах. Мишенью для подавления РНК в этом случае является SirT1, фермент деацетилазы. Субъединица p65 NF-κB является субстратом SirT1; в отсутствие активности SirT1 NFκB активен, способствуя воспалению и продукции хемокинов IL-8 и MCP-1. Этот процесс связан с хроническим воспалением, которое может лежать в основе инсулинорезистентности у страдающих ожирением, и может возникать в ответ на недостаток сыворотки.
miR-132 может индуцировать пролиферацию эндотелиальных клеток и участвует в неоваскуляризации. Ангиогенные факторы, такие как VEGF и bFGF, являются активаторами CREB, которые теоретически могут индуцировать продукцию miR-132 в эндотелиальных клетках. Здесь miRNA может подавлять экспрессию p120RasGAP, фиксируя Ras в GTP-связанной активной конформации, чтобы индуцировать пролиферацию. Эта ангиогенная роль может вовлекать miR-132 в онкогенез, и известно, что эта miRNA сверхэкспрессируется при хронических лимфобластных лейкозах. miR-132 также включает часть недавно идентифицированной miRNA «сигнатуры» остеосаркомы млекопитающих, хотя прямая роль в онкогенезе еще не полностью описана.
Было обнаружено, что MiR-132 подавляет сердечную патологию у грызунов.
Рецептор типа Ангиотензин II 1 мРНК также подвергается микроРНК-132-опосредованного глушителей. KIAA1211L также является предполагаемой мишенью для miR-132.
