Войти
Интерферон-стимулированный ген 15 (ISG15 ) представляет собой секретируемый белок 17 кДа, который у человека кодируется геном ISG15 . ISG15 индуцируется интерфероном типа I (IFN) и выполняет множество функций, действуя как внеклеточный цитокин, и как модификатор внутриклеточного белка. Точные функции разнообразны и различаются у разных видов, но включают усиление продукции интерферона гамма (IFN-II) в лимфоцитах, убиквитин -подобную конъюгацию с вновь синтезированными белки и отрицательная регуляция ответа IFN-I.
Ген ISG15 состоит из двух экзонов и кодирует полипептид 17 кДа. Незрелый полипептид расщепляется на своем карбоксильном конце, образуя зрелый продукт массой 15 кДа, который заканчивается мотивом LRLRGG , как обнаружено в убиквитине. Третичная структура ISG15 также напоминает убиквитин, несмотря на только ~ 30% гомологии последовательностей. В частности, эта структура состоит из двух убиквитиноподобных доменов, соединенных полипептидным «шарниром». Следует отметить, что ISG15 демонстрирует существенные вариации последовательностей между видами с гомологией всего 30% между ортологами.
После индукции интерфероном I типа ISG15 может быть обнаружен в трех формах, каждая из которых имеет уникальные функции:
ISG15 секретируется из клетки и может быть обнаруженным в супернатанте или плазме крови. ISG15 связывает рецептор интегрина LFA-1 на NK- и T-клетках, чтобы усилить выработку ими IFN-II, который необходим для микобактериального иммунитета.
Убиквитиноподобным образом ISG15 ковалентно связан своим C-концевым мотивом LRLRGG с остатками лизина на вновь синтезированных белках. Этот процесс, называемый IS-гилированием, катализируется рядом конъюгированных ферментов. Активирующий фермент E1 (UBE1L) заряжает ISG15, образуя высокоэнергетический тиолэфирный промежуточный продукт, и переносит его на фермент UbcH8 E2. UbcH8 был идентифицирован как основной E2 для ISGylation, хотя он также участвует в убиквитинировании. Белок E2 впоследствии передает ISG15 специфическим лигазам E3 (Herc5) и соответствующим внутриклеточным субстратам. К настоящему времени идентифицирована только одна деконъюгирующая протеаза со специфичностью к ISG15: USP18 (член семейства USP) расщепляет слитые ISG15-пептид, а также удаляет ISG15 (деISGилирование) из нативных конъюгатов. Эффекты ISGylation изучены не полностью и включают как активацию, так и ингибирование противовирусного иммунитета.
Неконъюгированный ISG15 негативно регулирует передачу сигналов IFN-I, предотвращая SKP2 -опосредованную протеасомную деградацию USP18, прямой ингибитор рецептора IFN-I. Отсутствие ISG15 приводит к устойчивой передаче сигналов IFN-I в системах человека, но не мыши.
Дефицит ISG15 - очень редкое генетическое заболевание, вызванное мутации гена ISG15. Он наследуется по аутосомно-рецессивному типу и классифицируется как первичный иммунодефицит или врожденная ошибка иммунитета. Пациенты в детстве с инфекционными, неврологическими или дерматологическими особенностями. Базальные ганглии кальцификация наблюдается у всех пациентов, о которых сообщалось на сегодняшний день, и представляет собой лежащее в основе аутовоспалительное заболевание чрезмерной активности IFN-I, известное как интерферонопатия I типа. Кальцификации базальных ганглиев могут вызывать эпилептические припадки, но часто протекают бессимптомно. Воспаление IFN-I может также проявляться в раннем возрасте в виде язвенных поражений кожи в подмышечной, паховой и шейной области. Наконец, дефицит ISG15 приводит к менделевской восприимчивости к микобактериальным заболеваниям, хотя и с неполной пенетрантностью. Эти инфекции проявляются в виде свищей лимфаденопатий и респираторных симптомов после вакцинации БЦЖ.. В аденокарциноме протока поджелудочной железы, опухолево-ассоциированные макрофаги секретируют ISG15, усиливая фенотип раковых стволовых клеток в опухоли.
ISG15 был первоначально идентифицирован в конце 1970-х как белок массой 15 кДа, продуцируемый в ответ на интерферон I типа, мощный класс противовирусных цитокинов. Учитывая молекулярную массу, он был первоначально назван «белком массой 15 кДа», но позже был переименован в ген-15, стимулированный интерфероном, когда была распознана кассета генов, стимулированных интерфероном. В 1987 году было идентифицировано, что ISG15 перекрестно реагирует с антителами против убиквитина, и последующие эксперименты обнаружили убиквитиноподобную конъюгацию ISG15 с другими клеточными белками, получившую название «ISGylation». Учитывая его способность индуцировать IFN-I, исследования в последующие десятилетия были сосредоточены на противовирусной активности ISG15. Эти исследования проводились преимущественно с системами in vitro и моделями мышей, и приписывали ISGylation несколько противовирусных функций. За это время также было обнаружено, что ISG15 может быть обнаружен вне клеток. и в образцах сыворотки крови человека. Эта свободная форма ISG15 может стимулировать выработку IFN-II в лимфоцитах. Наконец, ISG15 также может быть обнаружен как неконъюгированная внутриклеточная молекула с функциями, независимыми от ISGylation.
Обнаружение людей, дефицитных по ISG15, проливает свет на важность этих функций в биологии человека. Пациенты с дефицитом ISG15 были впервые идентифицированы по их чувствительности к BCG-штамму микобактерии, благодаря важной функции свободного ISG15, которая потенцирует ось IFN-гамма / интерлейкин-12 Удивительно, несмотря на Из-за IFN-индуцируемой природы ISG15 и ранее приписываемых противовирусных функций у мышей пациенты с дефицитом ISG15 не демонстрировали чувствительности к вирусным инфекциям. Фактически, последующие исследования выявили усиленные сигнатуры IFN типа I, проявляющиеся в кальцификации базальных ганглиев, сродни TORCH-инфекции, но без инфекционной этиологии. Позже было показано, что это стойкое воспаление на низком уровне обеспечивает повышенную устойчивость к широкому спектру вирусов. Этот фенотип является результатом ранее нераспознанной функции ISG15 по негативной регуляции передачи сигналов IFN, которая отсутствует в мышиных системах. Однако другие млекопитающие более высокого порядка (например, свиньи и собаки) достигли этой негативной регуляторной функции ISG15, по-видимому, в результате конвергентной эволюции.
.
