Войти
нейротрофический фактор мозга (BDNF ) или абринеурин, является белок, который у человека кодируется геном BDNF . BDNF является членом семейства факторов роста нейротрофинов, которые связаны с каноническим фактором роста нервов. Нейротрофические факторы обнаружены в мозге и на периферии. BDNF был впервые выделен из мозга свиньи в 1982 г. Ив-Аленом Барде и Хансом Тёненом.
BDNF действует на определенные нейроны из центральная нервная система и периферическая нервная система, помогая поддерживать выживание существующих нейронов и стимулируя рост и дифференцировку новых нейронов и синапсов. В головном мозге он активен в гиппокампе, коре и базальном переднем мозге - областях, жизненно важных для обучения, памяти. и высшее мышление. BDNF также экспрессируется в сетчатке, почках, простате, мотонейронах и скелетных мышцах, и это также обнаруженный в слюне.
, сам BDNF важен для долговременной памяти. Хотя подавляющее большинство нейронов в мозге млекопитающих формируется пренатально, части мозга взрослого человека сохраняют способность выращивать новые нейроны из нервных стволовых клеток в процессе, известном как нейрогенез. Нейротрофины - это белки, которые помогают стимулировать и контролировать нейрогенез, причем BDNF является одним из самых активных. Мыши, рожденные без способности вырабатывать BDNF, страдают дефектами развития мозга и сенсорной нервной системы и обычно умирают вскоре после рождения, что позволяет предположить, что BDNF играет важную роль в нормальном нервном развитии. Другие важные нейротрофины, структурно связанные с BDNF, включают NT-3, NT-4 и NGF.
BDNF производится в эндоплазматическом ретикулуме и секретируется из. Он связывает карбоксипептидазу E (CPE), и предполагается, что нарушение этого связывания вызывает потерю сортировки BDNF в везикулы с плотным ядром. фенотип для мышей с нокаутом BDNF может быть тяжелым, включая постнатальную летальность. Другие черты включают потерю сенсорных нейронов, которые влияют на координацию, баланс, слух, вкус и дыхание. Нокаутные мыши также обнаруживают аномалии мозжечка и увеличение количества симпатических нейронов.
Было показано, что некоторые типы физических упражнений заметно (в три раза) увеличивают синтез BDNF в человеческом мозгу, что отчасти является причиной нейрогенез, вызванный физической нагрузкой, и улучшение когнитивной функции. Ниацин, по-видимому, также стимулирует экспрессию BDNF и киназы рецептора тропомиозина B (TrkB).
BDNF связывает по крайней мере два рецептора на поверхности клеток, которые способны реагировать на этот фактор роста, TrkB (произносится как «Дорожка B») и LNGFR (для рецептор фактора роста нервов с низким сродством, также известный как p75). Он также может модулировать активность различных рецепторов нейротрансмиттеров, включая никотиновый рецептор Альфа-7. Также было показано, что BDNF взаимодействует с сигнальной цепью reelin. Экспрессия рилина клетками Кахаля – Ретциуса снижается в процессе развития под влиянием BDNF. Последний также снижает экспрессию рилина в культуре нейронов.
Рецептор TrkB кодируется геном NTRK2 и является членом семейства рецепторов тирозинкиназ, которое включает TrkA и TrkC. TrkB аутофосфорилирование зависит от его лиганд-специфической ассоциации с BDNF, широко выраженным зависимым от активности невротическим фактором, который регулирует пластичность и не регулируется после гипоксического повреждения. Активация пути BDNF-TrkB важна для развития кратковременной памяти и роста нейронов.
Роль другого рецептора BDNF, p75, менее ясно. В то время как рецептор TrkB взаимодействует с BDNF лиганд-специфическим образом, все нейротрофины могут взаимодействовать с рецептором p75. Когда рецептор p75 активируется, это приводит к активации рецептора NFkB. Таким образом, нейротрофическая передача сигналов может запускать апоптоз, а не пути выживания в клетках, экспрессирующих рецептор p75 в отсутствие рецепторов Trk. Недавние исследования показали, что укороченная изоформа рецептора TrkB (t-TrkB) может действовать как доминантно-отрицательный по отношению к рецептору нейротрофина p75, подавляя активность p75 и предотвращая опосредованную BDNF гибель клеток.
Белок BDNF кодируется геном, также называемым BDNF, обнаруженным у человека на хромосоме 11. Структурно транскрипция BDNF контролируется 8 различными промоторами, каждый из которых приводит к различным транскриптам, содержащим один из 8 нетранслируемых 5'-экзонов. (I-VIII) сплайсированы с 3'-кодирующим экзоном. Активность промотора IV, ведущая к трансляции мРНК, содержащей экзон IV, сильно стимулируется кальцием и в основном находится под контролем регуляторного компонента Cre, что предполагает предполагаемую роль фактора транскрипции CREB и источник зависимых от активности эффектов BDNF. Существует несколько механизмов, благодаря которым активность нейронов может увеличивать специфическую экспрессию экзона IV BDNF. Опосредованное стимулом возбуждение нейронов может привести к активации рецептора NMDA, вызывая приток кальция. Через сигнальный каскад белков, требующий Erk, CaM KII / IV, PI3K и PLC, активация рецептора NMDA способна запускать BDNF транскрипция экзона IV. Экспрессия экзона IV BDNF также, по-видимому, способна дополнительно стимулировать собственную экспрессию посредством активации TrkB. BDNF высвобождается из постсинаптической мембраны зависимым от активности образом, позволяя ему действовать на локальные рецепторы TrkB и опосредовать эффекты, которые могут приводить к сигнальным каскадам, также включающим Erk и CaM KII / IV. Оба этих пути, вероятно, включают опосредованное кальцием фосфорилирование CREB по Ser133, что позволяет ему взаимодействовать с регуляторным доменом Cre BDNF и активировать транскрипцию. Однако передача сигналов рецептора, опосредованная NMDA, вероятно, необходима для активации экспрессии экзона IV BDNF, поскольку обычно взаимодействие CREB с CRE и последующая трансляция транскрипта BDNF блокируются основной спиралью-петлей-спиралью белок 2 фактора транскрипции (BHLHB2 ). Активация рецептора NMDA запускает высвобождение регуляторного ингибитора, позволяя активацию экзона IV BDNF происходить в ответ на приток кальция, инициированный активностью. Активация дофаминового рецептора D5 также способствует экспрессии BDNF в нейронах префронтальной коры.
BDNF имеет несколько известных однонуклеотидный полиморфизм (SNP), включая, но не ограничиваясь, rs6265, C270T, rs7103411, rs2030324, rs2203877, rs2049045 и rs7124442. По состоянию на 2008 г. rs6265 является наиболее изученным SNP гена BDNF
Распространенный SNP в Ген BDNF - rs6265. Эта точечная мутация в кодирующей последовательности, переключение гуанина на аденин в положении 196, приводит к замене аминокислоты: обмен валина на метионин в кодоне 66, Val66Met, который находится в продомене BDNF. Val66Met уникален для людей.
Мутация препятствует нормальной трансляции и внутриклеточному перемещению мРНК BDNF, поскольку дестабилизирует мРНК и делает ее склонной к деградации. Белки, полученные из мРНК, которая действительно транслируется, не передаются и не секретируются нормально, поскольку замена аминокислот происходит в той части продомена, с которой связывается сортилин ; а сортилин необходим для нормального оборота.
Мутация Val66Met приводит к сокращению ткани гиппокампа, и с тех пор сообщалось о большом количестве людей, страдающих нарушениями обучения и памяти, тревожными расстройствами, большая депрессия и нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.
. Метаанализ показывает, что вариант BDNF Val66Met не связан с сывороточным BDNF.
Глутамат является основным возбуждающим нейромедиатором мозга, и его высвобождение может запускать деполяризацию постсинаптических нейронов. AMPA и NMDA рецепторы - это два ионотропных глутаматных рецептора, участвующих в глутаматергической нейротрансмиссии и важных для обучения и запоминания через в долгосрочной перспективе. потенцирование. В то время как активация рецептора AMPA приводит к деполяризации за счет притока натрия, активация рецептора NMDA быстрым последовательным возбуждением допускает приток кальция в дополнение к натрию. Приток кальция, запускаемый через рецепторы NMDA, может приводить к экспрессии BDNF, а также других генов, которые, как считается, участвуют в LTP, дендритогенезе и синаптической стабилизации.
Активация рецептора NMDA важна для производства зависимых от активности молекулярных изменений, участвующих в формировании новых воспоминаний. После воздействия обогащенной среды уровни фосфорилирования BDNF и NR1 повышаются одновременно, вероятно, потому, что BDNF способен фосфорилировать субъединицы NR1 в дополнение к своим многочисленным другим эффектам. Одним из основных способов, которыми BDNF может модулировать активность рецептора NMDA, является фосфорилирование и активация одной субъединицы рецептора NMDA, особенно на сайте PKC Ser-897. Механизм, лежащий в основе этой активности, зависит от сигнальных путей ERK и PKC, каждый из которых действует индивидуально, и вся активность фосфорилирования NR1 теряется, если рецептор TrKB блокируется. Киназа PI3 и Akt также важны для BDNF-индуцированного усиления функции рецептора NMDA, и ингибирование любой молекулы, полностью устраненной рецептором acBDNF, также может увеличивать активность рецептора NMDA посредством фосфорилирования субъединицы NR2B. Передача сигналов BDNF приводит к аутофосфорилированию внутриклеточного домена рецептора TrkB (ICD-TrkB). После аутофосфорилирования Fyn связывается с pICD-TrkB через свой домен гомологии 2 Src (SH2) и фосфорилируется по его сайту Y416. После активации Fyn может связываться с NR2B через свой домен SH2 и опосредовать фосфорилирование своего сайта Tyr-1472. Подобные исследования показали, что Fyn также способен активировать NR2A, хотя в гиппокампе этого не обнаружено. Таким образом, BDNF может увеличивать активность рецептора NMDA за счет активации Fyn. Было показано, что это важно для таких процессов, как пространственная память в гиппокампе, демонстрируя терапевтическую и функциональную значимость активации рецептора NMDA, опосредованной BDNF.
В дополнение к опосредованию переходных процессов эффекты на активацию NMDAR для стимулирования молекулярных изменений, связанных с памятью, BDNF также должен инициировать более стабильные эффекты, которые могли бы поддерживаться в его отсутствие и не зависеть от его экспрессии для долгосрочной синаптической поддержки. Ранее было упомянуто, что экспрессия рецептора AMPA важна для обучения и формирования памяти, поскольку это компоненты синапса, которые будут регулярно общаться и поддерживать структуру и функционирование синапса в течение долгого времени после начальной активации каналов NMDA. BDNF способен увеличивать экспрессию мРНК GluR1 и GluR2 посредством взаимодействия с рецептором TrkB и способствовать синаптической локализации GluR1 посредством PKC- и CaMKII-опосредованного фосфорилирования Ser-831. Также оказывается, что BDNF способен влиять на активность посредством своего воздействия на активность рецептора NMDA. BDNF значительно усиливал активацию GluR1 через фосфорилирование тирозина 830, эффект, который отменялся либо в присутствии специфического антагониста NR2B, либо ингибитора тирозинкиназы рецептора trk. Таким образом, похоже, что BDNF может активировать экспрессию и синаптическую локализацию рецепторов AMPA, а также усиливать их активность за счет постсинаптических взаимодействий с субъединицей NR2B. Это говорит о том, что BDNF не только способен инициировать образование синапсов за счет своего воздействия на активность рецептора NMDA, но также может поддерживать регулярную ежедневную передачу сигналов, необходимую для стабильной функции памяти.
Один из механизмов, посредством которого BDNF, по-видимому, поддерживает повышенные уровни нейронального возбуждения, заключается в предотвращении ГАМКергической сигнальной активности. В то время как глутамат является основным возбуждающим нейромедиатором головного мозга, а фосфорилирование обычно активирует рецепторы, ГАМК является основным тормозным нейромедиатором мозга, и фосфорилирование рецепторов ГАМК снижает их активность. Блокирование передачи сигналов BDNF с помощью ингибитора тирозинкиназы или ингибитора PKC у мышей дикого типа приводило к значительному снижению частот спонтанного потенциала действия, которое было опосредовано увеличением амплитуды ГАМКергических тормозных постсинаптических токов (IPSC). Подобные эффекты можно было получить у мышей с нокаутом BDNF, но эти эффекты были обращены местным применением BDNF. Это указывает на то, что BDNF увеличивает возбуждающую синаптическую передачу сигналов частично за счет постсинаптического подавления передачи ГАМКергических сигналов за счет активации PKC через ее ассоциацию с TrkB. После активации PKC может снижать амплитуду IPSC за счет фосфорилирования и ингибирования рецептора GABAA. В подтверждение этого предполагаемого механизма, активация PKC приводит к фосфорилированию N-этилмалеимид-чувствительного фактора (NSF) по серину 460 и треонину 461, повышая его АТФазную активность, которая подавляет экспрессию рецептора ГАМКА на поверхности и впоследствии ослабляет ингибирующие токи.
BDNF также усиливает синаптогенез. Синаптогенез зависит от сборки новых синапсов и разборки старых синапсов β-аддуцином. Аддуцины представляют собой мембранно-скелетные белки, которые покрывают растущие концы филаментов актина и способствуют их ассоциации со спектрином, другим белком цитоскелета, для создания стабильных и интегрированных сетей цитоскелета. Актины играют разные роли в синаптическом функционировании. В пресинаптических нейронах актины участвуют в рекрутировании синаптических везикул и восстановлении везикул после высвобождения нейромедиатора. В постсинаптических нейронах они могут влиять на формирование и ретракцию дендритных шипов, а также на вставку и удаление рецептора AMPA. На своем С-конце аддуцины содержат миристоилированный аланин-богатый субстрат С-киназы (MARCKS), который регулирует их кэпирующую активность. BDNF может снижать активность кэппинга за счет активации PKC, которая может связываться с аддуктивным доменом MRCKS, ингибировать активность кэпинга и способствовать синаптогенезу за счет роста и разборки дендритных шипов и других действий.
Локальное взаимодействие BDNF с рецептором TrkB на одном дендритном сегменте может стимулировать увеличение доставки PSD-95 в другие отдельные дендриты, а также в синапсы локально стимулированных нейронов. PSD-95 локализует актин- ремоделирование GTPases, Rac и Rho, в синапсы посредством связывания его домена PDZ с калирином, увеличивая количество и размер шипов. Таким образом, BDNF-индуцированный транспорт PSD-95 к дендритам стимулирует ремоделирование актина и вызывает рост дендритов в ответ на BDNF.
BDNF играет важную роль в нейрогенезе. BDNF может способствовать защитным путям и ингибировать повреждающие пути в NSC и NPC, которые способствуют нейрогенному ответу мозга, увеличивая выживаемость клеток. Это становится особенно очевидным после подавления активности TrkB. Ингибирование TrkB приводит к 2–3-кратному увеличению кортикальных предшественников, демонстрирующих EGFP-позитивные конденсированные апоптотические ядра, и к 2–4-кратному увеличению кортикальных предшественников, которые окрашиваются в иммунопозитивную для расщепленной каспазы-3. BDNF может также способствовать пролиферации NSC и NPC посредством активации Akt и инактивации PTEN. Было проведено множество исследований in vivo, демонстрирующих, что BDNF является сильным промотором дифференцировки нейронов. Инфузия BDNF в боковые желудочки удваивает популяцию новорожденных нейронов у взрослой крысы обонятельной луковицы, и вирусная сверхэкспрессия BDNF может аналогичным образом усиливать нейрогенез SVZ. BDNF также может играть роль в миграции NSC / NPC. Стабилизируя p35 (CDK5R1), исследования электропорации в утробе матери показали, что BDNF способен стимулировать корковую радиальную миграцию на ~ 230% у эмбриональных крыс, эффект, который зависит от активности рецептора trkB.
Обогащенное жилище дает возможность для физических упражнений и воздействия мультимодальных стимулов. Повышенная визуальная, физическая и когнитивная стимуляция приводит к усилению нейрональной активности и синаптической коммуникации, что может вызывать структурные или зависимые от молекулярной активности изменения. Сенсорные сигналы от внешних стимулов сначала обрабатываются корой головного мозга, а затем передаются в гиппокамп по афферентному пути, что позволяет предположить, что опосредованные деятельностью эффекты обогащения могут иметь далеко идущие последствия в мозге. Экспрессия BDNF значительно усиливается за счет обогащения окружающей среды и, по-видимому, является основным источником способности обогащения окружающей среды улучшать когнитивные процессы. Обогащение окружающей среды усиливает синаптогенез, дендридогенез и нейрогенез, что приводит к повышению производительности при выполнении различных задач обучения и памяти. BDNF опосредует больше путей, вовлеченных в эти процессы, вызванные обогащением, чем любая другая молекула, и сильно регулируется активностью кальция, что делает его невероятно чувствительным к активности нейронов.
Различные исследования показали возможную связь между BDNF и состояниями, такими как депрессия, шизофрения, обсессивно-компульсивное расстройство, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, синдром Ретта и деменция, а также нервная анорексия и нервная булимия. Повышенные уровни BDNF могут вызвать переход к опиатно-зависимому состоянию вознаграждения при экспрессии в вентральной тегментальной области у крыс.
По данным клинических испытаний 2002 г. все случаи, когда BDNF доставлялся в центральную нервную систему (ЦНС) людей с различными нейродегенеративными заболеваниями, потерпели неудачу.
Множество недавних данных свидетельствует о связи между шизофренией и BDNF. Учитывая, что BDNF имеет решающее значение для выживания нейронов центральной нервной системы (ЦНС) и периферической нервной системы (ПНС) и синаптогенеза во время и даже после развития, изменения BDNF могут играть роль в патогенезе шизофрения. BDNF был обнаружен во многих областях мозга и играет важную роль в поддержке формирования воспоминаний. Было показано, что уровни мРНК BDNF снижены в IV и V корковых слоях дорсолатеральной префронтальной коры пациентов с шизофренией, области, которая, как известно, связана с рабочей памятью. Поскольку пациенты с шизофренией часто страдают нарушениями рабочей памяти, а уровни мРНК BDNF, как было показано, снижены в DLPFC у больных шизофренией, весьма вероятно, что BDNF играет некоторую роль в этиологии этого расстройства нервного развития ЦНС.
Воздействие стресса и гормона стресса кортикостерон, как было показано, снижают экспрессию BDNF у крыс., и, если воздействие продолжается, это приводит к возможной атрофии гиппокампа. Было показано, что атрофия гиппокампа и других лимбических структур имеет место у людей, страдающих хронической депрессией. Кроме того, у крыс, гетерозиготных по BDNF, что снижает его экспрессию, наблюдалась аналогичная атрофия гиппокампа. Это свидетельствует о существовании этиологической связи между развитием депрессии и BDNF. В поддержку этого усиливается возбуждающий нейромедиатор глутамат, произвольные упражнения, ограничение калорий, интеллектуальная стимуляция и различные методы лечения депрессии, такие как антидепрессанты. экспрессия BDNF в головном мозге. Имеются данные о том, что антидепрессанты защищают от атрофии гиппокампа или обращают ее вспять.
Анализ вскрытия показал пониженные уровни BDNF в тканях мозга людей с болезнью Альцгеймера, хотя характер связи остается неясным. Исследования показывают, что нейротрофические факторы играют защитную роль против токсичности бета-амилоида.
Эпилепсия также связана с полиморфизмом в BDNF. Учитывая жизненно важную роль BDNF в развитии ландшафта головного мозга, существует довольно много возможностей для влияния на развитие невропатологий от BDNF. Известно, что уровни мРНК BDNF и белка BDNF повышаются при эпилепсии. BDNF модулирует возбуждающую и ингибирующую синаптическую передачу путем ингибирования постсинаптических токов, опосредованных ГАМК-рецептором. Это обеспечивает потенциальный механизм наблюдаемого повышения регуляции.
Уровни BDNF, по-видимому, сильно регулируются в течение всей жизни как на ранних стадиях развития, так и на более поздних стадиях жизни. Например, BDNF, по-видимому, имеет решающее значение для морфологического развития, такого как ориентация и количество дендритов , а также размер сомы. Это важно, поскольку морфология нейронов имеет решающее значение в поведенческих процессах, таких как обучение и развитие моторных навыков. Исследования показали, что взаимодействие между BDNF и TrkB (рецептором BDNF) очень важно для индукции роста дендритов; некоторые отметили, что фосфорилирование TrkB другой молекулой, cdk5 необходимо для этого взаимодействия. Т.о., высокий уровень BDNF и активное взаимодействие TrkB, по-видимому, необходимо во время критического периода развития, поскольку это регулирует морфологию нейронов.
Хотя BDNF необходим на стадиях развития, уровни BDNF, как было показано, снижаются в тканях с возрастом. Исследования с участием людей показали, что объем гиппокампа уменьшается с уменьшением уровней BDNF в плазме. Хотя это не означает, что BDNF обязательно влияет на объем гиппокампа, это предполагает, что существует взаимосвязь, которая может объяснить некоторые когнитивные нарушения, происходящие во время старения.
BDNF является важным медиатором уязвимости к стрессу, памяти о страхе / травме и связанных со стрессом расстройств, таких как посттравматическое стрессовое расстройство.
Варианты закрыть к гену BDNF были связаны с ожирением в двух очень крупных общегеномных исследованиях ассоциации индекса массы тела (ИМТ).
Высокие уровни BDNF и Вещество P были связаны с усилением зуда при экземе.
BDNF является регулятором зависимости и психологической зависимости. Животные, хронически подвергавшиеся злоупотреблению наркотиками, демонстрируют повышенные уровни BDNF в вентральной тегментальной области (VTA) головного мозга, и когда BDNF вводится непосредственно в VTA крыс, животные действуют так, как будто они зависимы. к опиатам и психологически зависимы от них.
BDNF является кратковременным промотором, но длительным ингибитором болевой чувствительности в результате его действия в качестве индуктора дифференцировки нейронов. Полиморфизм Thr2Ile может быть связан с синдромом врожденной центральной гиповентиляции. BDNF и IL-6 могут быть вовлечены в патогенез когнитивных нарушений после химиотерапии (PCCI, также известного как химиотерапевтический мозг) и утомляемости.
Низкая активность BDNF способствует устойчивости
