Неявная сольватация

Неявная сольватация (иногда называемая континуальной сольватацией ) - это метод представления растворителя в качестве непрерывной среды вместо отдельных «явных» молекул растворителя, наиболее часто используемой в молекулярной динамике моделирования и в других приложениях молекулярной механики. Этот метод часто применяется для оценки свободной энергии взаимодействий растворенное вещество - растворитель в структурных и химических процессах, таких как сворачивание или конформационные переходы белков, ДНК, РНК и полисахаридов, ассоциация биологических макромолекул с лигандами или транспорт лекарственные препараты через биологические мембраны.

Неявная сольватационная модель оправдана в жидкостях, где потенциал средней силы может быть применен для аппроксимации усредненного поведения многих высокодинамичных растворителей. молекулы. Однако границы раздела и внутреннее пространство биологических мембран или белков также можно рассматривать как среды со специфическими сольватационными или диэлектрическими свойствами. Эти среды не обязательно являются однородными, поскольку их свойства могут быть описаны различными аналитическими функциями, такими как «профили полярности» липидных бислоев. Существует два основных типа методов неявного растворителя: модели, основанные на доступных площадях (ASA), которые исторически были первыми, и более поздние модели электростатики континуума, хотя возможны различные модификации и комбинации различных методов. Метод доступной площади поверхности (ASA) основан на экспериментальных линейных соотношениях между свободной энергией Гиббса переноса и площадью поверхности молекулы растворенного вещества. Этот метод работает непосредственно со свободной энергией сольватации, в отличие от методов молекулярной механики или электростатического, которые включают только энтальпийный компонент свободной энергии. Континуальное представление растворителя также значительно повышает скорость вычислений и снижает ошибки статистического усреднения, возникающие из-за неполного отбора образцов конформаций растворителя, так что энергетические ландшафты, полученные с неявным и явным растворителем, различны. Хотя неявная модель растворителя полезна для моделирования биомолекул, это приближенный метод с некоторыми ограничениями и проблемами, связанными с параметризацией и обработкой эффектов ионизации.

• 1 Метод на основе доступной площади поверхности
• 2 Пуассона-Больцмана
• 3 Обобщенная модель Борна
  • 3.1 С доступной площадью поверхности
• 4 Специальные модели быстрой сольватации
• 5 Гибрид неявно-явные модели сольватации
• 6 Неучтенные эффекты
  • 6.1 Гидрофобный эффект
  • 6.2 Вязкость
  • 6.3 Водородные связи с растворителем
• 7 Проблемы и ограничения
  • 7.1 Выбор модельного растворителя
  • 7.2 Твердотельные приложения
  • 7.3 Важность всестороннего тестирования
  • 7.4 Обработка эффектов ионизации
• 8 См. Также
• 9 Ссылки

Свободная энергия сольватации молекулы растворенного вещества в простейшем методе на основе ASA определяется выражением:

$\Delta \; G\; solv\; =\; \sum \; i\; \sigma \; i\; ASA\; i\; \{\backslash \; displaystyle\; \backslash \; Delta\; G\; \_\; \{\backslash \; mathrm\; \{solv\}\}\; =\; \backslash \; sum\; \_\; \{i\}\; \backslash \; sigma\; \_\; \{i\}\; \backslash \; ASA\_\; \{i\}\}$

где $ASA\; i\; \{\backslash \; displaystyle\; ASA\_\; \{i\}\}$- доступная площадь поверхности атома i, а $\sigma \; i\; \{\backslash \; displaystyle\; \backslash \; sigma\; \_\; \{i\}\}$- параметр сольватации атома i, то есть вклад в свободную энергию сольватации конкретного атома i на единицу площади поверхности. Необходимые параметры сольватации для разных типов атомов (углерод (C), азот (N), кислород (O), сера (S) и т. Д.) Обычно определяются методом наименьших квадратов рассчитанных и экспериментальных переносимых энергий для ряда органических соединений. Экспериментальные энергии определяются из коэффициентов распределения этих соединений между различными растворами или средами с использованием стандартных мольных концентраций растворенных веществ.

Примечательно, что энергия сольватации - это свободная энергия, необходимая для переноса молекулы растворенного вещества от растворителя до вакуума (газовая фаза). Эта энергия может дополнять внутримолекулярную энергию в вакууме, рассчитанную в молекулярной механике. Таким образом, необходимые параметры атомной сольватации первоначально были получены из данных о разделении воды и газа. Однако диэлектрические свойства белков и липидных бислоев гораздо больше похожи на свойства неполярных растворителей, чем на вакуум. Таким образом, более новые параметры были получены из коэффициентов разделения октанол-вода или других подобных данных. Такие параметры фактически описывают энергию переноса между двумя конденсированными средами или разницу двух энергий сольватации.

Хотя это уравнение имеет твердое теоретическое обоснование, вычисление без приближений требует больших вычислительных ресурсов. Уравнение Пуассона-Больцмана (PB) описывает электростатическое окружение растворенного вещества в растворителе, содержащем ионы. Его можно записать в единицах cgs как:

$\nabla \; \to \; \cdot \; [ϵ\; (r\; \to )\; \nabla \; \to \; \Psi \; (r\; \to )]\; =\; -\; 4\; \pi \; \rho \; f\; (r\; \to )\; -\; 4\; \pi \; \sum \; ici\; \infty \; ziq\; \lambda \; (r\; \to )\; e\; -\; ziq\; \Psi \; (r\; \to )\; К\; T\; \{\backslash \; displaystyle\; \{\backslash \; vec\; \{\backslash \; nabla\}\}\; \backslash \; cdot\; \backslash \; left\; [\backslash \; epsilon\; (\{\backslash \; vec\; \{r\}\})\; \{\backslash \; vec\; \{\backslash \; nabla\; \}\}\; \backslash \; Psi\; (\{\backslash \; vec\; \{r\}\})\; \backslash \; right]\; =\; -\; 4\; \backslash \; pi\; \backslash \; rho\; ^\; \{f\}\; (\{\backslash \; vec\; \{r\}\})\; -\; 4\; \backslash \; pi\; \backslash \; sum\; \_\; \{i\}\; c\_\; \{i\}\; ^\; \{\backslash \; infty\}\; z\_\; \{i\}\; q\; \backslash \; lambda\; (\{\backslash \; vec\; \{r\}\})\; e\; ^\; \{\backslash \; frac\; \{-z\_\; \{i\}\; q\; \backslash \; Psi\; (\{\backslash \; vec\; \{r\}\})\}\; \{kT\}\}\}$

или (в mks ):

$\nabla \; \to \; \cdot \; [ϵ\; (r\; \to )\; \nabla \; \to \; \Psi \; (r\; \to )]\; =\; -\; \rho \; f\; (r\; \to )\; -\; \sum \; ici\; \infty \; ziq\; \lambda \; (\; р\; \to )\; е\; -\; ziq\; \Psi \; (г\; \to )\; К\; T\; \{\backslash \; Displaystyle\; \{\backslash \; vec\; \{\backslash \; nabla\}\}\; \backslash \; cdot\; \backslash \; left\; [\backslash \; epsilon\; (\{\backslash \; vec\; \{r\}\})\; \{\backslash \; vec\; \{\backslash \; nabla\}\}\; \backslash \; пси\; (\{\backslash \; vec\; \{r\}\})\; \backslash \; right]\; =\; -\; \backslash \; rho\; ^\; \{f\}\; (\{\backslash \; vec\; \{r\}\})\; -\; \backslash \; sum\; \_\; \{i\}\; c\_\; \{i\}\; ^\; \{\backslash \; infty\}\; z\_\; \{i\}\; q\; \backslash \; lambda\; (\{\backslash \; vec\; \{r\}\})\; e\; ^\; \{\backslash \; frac\; \{-z\_\; \{i\}\; q\; \backslash \; Psi\; (\{\backslash \; vec\; \{r\}\})\}\; \{kT\}\}\}$

где $ϵ\; (r\; \to )\; \{\backslash \; displaystyle\; \backslash \; epsilon\; (\{\backslash \; vec\; \{r\}\})\}$представляет позиционно-зависимый диэлектрик, $\Psi \; (r\; \to )\; \{\backslash \; displaystyle\; \backslash \; Psi\; (\{\backslash \; vec\; \{r\}\; \})\}$представляет электростатический потенциал, $\rho \; f\; (r\; \to )\; \{\backslash \; displaystyle\; \backslash \; rho\; ^\; \{f\}\; (\{\backslash \; vec\; \{r\}\})\}$представляет плотность заряда растворенного вещества, $ci\; \infty \; \{\backslash \; displaystyle\; c\_\; \{i\}\; ^\; \{\backslash \; infty\}\}$представляет концентрацию иона i на бесконечном расстоянии от растворенного вещества, $zi\; \{\backslash \; displaystyle\; z\_\; \{i\}\}$- валентность иона, q - заряд протона, k - постоянная Больцмана, T - температура и $\lambda \; (r\; \to )\; \{\backslash \; displaystyle\; \backslash \; lambda\; (\{\backslash \; vec\; \{r\}\})\}$- фактор зависимой от положения доступности положения r для ионов в растворе (часто устанавливается равным 1). Если потенциал невелик, уравнение можно линеаризовать для более эффективного решения.

Был разработан ряд численных решателей уравнения Пуассона-Больцмана различной общности и эффективности, в том числе один приложение со специализированной компьютерной аппаратной платформой. Однако производительность решателей PB еще не сопоставима с производительностью более широко используемого обобщенного приближения Борна.

Обобщенная модель Борна (GB) является приближением к точной (линеаризованной) Уравнение Пуассона-Больцмана. Он основан на моделировании растворенного вещества как набора сфер, внутренняя диэлектрическая проницаемость которых отличается от диэлектрической проницаемости внешнего растворителя. Модель имеет следующую функциональную форму:

$G\; s\; =\; -\; 1\; 8\; \pi \; ϵ\; 0\; (1\; -\; 1\; ϵ)\; \sum \; i,\; j\; N\; qiqjf\; GB\; \{\backslash \; displaystyle\; G\_\; \{s\}\; =\; -\; \{\backslash \; frac\; \{1\}\; \{8\; \backslash \; pi\; \backslash \; epsilon\; \_\; \{0\}\}\}\; \backslash \; left\; (1\; -\; \{\backslash \; frac\; \{1\}\; \{\backslash \; epsilon\}\}\; \backslash \; right)\; \backslash \; sum\; \_\; \{i,\; j\}\; ^\; \{N\}\; \{\backslash \; frac\; \{q\_\; \{i\}\; q\_\; \{j\}\}\; \{f\_\; \{GB\}\}\}\}$

где

$f\; GB\; =\; rij\; 2\; +\; aij\; 2\; e\; -\; D\; \{\backslash \; displaystyle\; f\_\; \{GB\}\; =\; \{\backslash \; sqrt\; \{r\_\; \{ij\}\; ^\; \{2\}\; +\; a\_\; \{ij\}\; ^\; \{2\}\; e\; ^\; \{-\; D\}\}\}\}$

и $D\; =\; (rij\; 2\; aij)\; 2,\; aij\; =\; aiaj\; \{\backslash \; displaystyle\; D\; =\; \backslash \; left\; (\{\backslash \; frac\; \{r\_\; \{ij\}\}\; \{2a\_\; \{ij\}\}\}\; \backslash \; right)\; ^\; \{2\},\; a\_\; \{ij\}\; =\; \{\backslash \; sqrt\; \{a\_\; \{i\}\; a\_\; \{j\}\}\}\}$

где $ϵ\; 0\; \{\backslash \; displaystyle\; \backslash \; epsilon\; \_\; \{0\}\}$- диэлектрическая проницаемость свободного пространства, $ϵ\; \{\backslash \; displaystyle\; \backslash \; epsilon\}$- диэлектрическая постоянная моделируемого растворителя, $qi\; \{\backslash \; displaystyle\; q\_\; \{i\}\}$- это электростатический заряд на частице i, $rij\; \{\backslash \; displaystyle\; r\_\; \{\; ij\}\}$- это расстояние между частицами i и j, а $ai\; \{\backslash \; displaystyle\; a\_\; \{i\}\}$- величина (с размером длины), называемая эффективной Родился ра диус. Эффективный борновский радиус атома характеризует степень его захоронения внутри растворенного вещества; качественно его можно представить как расстояние от атома до поверхности молекулы. Точная оценка эффективных борновских радиусов имеет решающее значение для модели GB.

С доступной площадью поверхности

Обобщенная модель Борна (GB), дополненная термином «доступная площадь поверхности для гидрофобного растворителя» (SA), является GBSA. Это одна из наиболее часто используемых комбинаций неявных моделей растворителей. Использование этой модели в контексте молекулярной механики называется MM / GBSA. Хотя было показано, что этот состав успешно идентифицирует нативные состояния коротких пептидов с четко определенной третичной структурой, конформационные ансамбли, полученные с помощью моделей GBSA в других исследованиях, значительно отличаются от тех, что получены с помощью явный растворитель и не идентифицируют нативное состояние белка. В частности, солевые мостики сверхстабилизированы, возможно, из-за недостаточного электростатического скрининга, и наблюдалась более высокая, чем нативная, альфа-спираль. Также были разработаны варианты модели GB для аппроксимации электростатической среды мембран, которые имели некоторый успех в сворачивании трансмембранных спиралей интегральных мембранных белков.

Другая возможность - использовать специальные быстрые стратегии для оценки свободной энергии сольватации. Первое поколение быстрых неявных растворителей основано на расчете площади поверхности, доступной для каждого атома растворителя. Для каждой группы типов атомов свой вклад в сольватацию масштабирует свой параметр («модель на основе ASA», описанная выше).

Другая стратегия реализована для силового поля CHARMM 19 и называется EEF1. EEF1 основан на исключении растворителя гауссовой формы. Свободная энергия сольватации равна

$\Delta \; G\; изолв\; =\; \Delta \; G\; iref\; -\; \sum \; j\; \int \; V\; jfi\; (r)\; dr\; \{\backslash \; displaystyle\; \backslash \; Delta\; G\_\; \{i\}\; ^\; \{solv\}\; =\; \backslash \; Delta\; G\_\; \{i\}\; ^\; \{ref\}\; -\; \backslash \; sum\; \_\; \{j\}\; \backslash \; int\; \_\; \{Vj\}\; f\_\; \{i\}\; (r)\; dr\}$

Эталонная свободная энергия сольватации i соответствует подходящим образом выбранной небольшой молекуле, в которой группа i по существу полностью подвержена воздействию растворителя. Интеграл ведется по объему V j группы j, а суммирование ведется по всем группам j вокруг i. EEF1 дополнительно использует диэлектрик, зависящий от расстояния (непостоянный), и ионные боковые цепи белков просто нейтрализуются. Это всего на 50% медленнее, чем при моделировании вакуума. Позже эта модель была дополнена гидрофобным эффектом и получила название Charmm19 / SASA.

Можно включить слой или сферу молекул воды вокруг растворенного вещества и смоделировать объем с неявным растворителем. Такой подход предлагается M. J. Frisch с соавторами и другими авторами. Например, в работе Ref. объемный растворитель моделируется с помощью обобщенного подхода Борна и многосеточного метода, используемого для кулоновских парных взаимодействий частиц. Сообщается, что это быстрее, чем полное явное моделирование растворителя с использованием метода электростатического расчета сетки частиц суммирования Эвальда (PME). Существует ряд доступных гибридных методов, позволяющих получить доступ к информации о сольватации и получить ее.

Гидрофобный эффект

Такие модели, как PB и GB, позволяют оценить означает свободную электростатическую энергию, но не учитывают (в основном) энтропийные эффекты, возникающие из-за ограничений, налагаемых растворенным веществом на организацию молекул воды или растворителя. Это называется гидрофобным эффектом и является основным фактором в процессе фолдинга глобулярных белков с гидрофобными ядрами. Модели неявной сольватации можно дополнить термином, который учитывает гидрофобный эффект. Самый популярный способ сделать это - использовать доступную для растворителя площадь поверхности (SASA) в качестве показателя степени гидрофобного эффекта. Большинство авторов оценивают степень этого эффекта от 5 до 45 кал / (Å моль). Обратите внимание, что эта площадь поверхности относится к растворенному веществу, в то время как гидрофобный эффект в основном носит энтропийный характер при физиологических температурах и проявляется на стороне растворителя.

Вязкость

В неявных моделях растворителей, таких как PB, GB и SASA, отсутствует вязкость, которую молекулы воды придают путем случайного столкновения и препятствуют движению растворенных веществ за счет их ван-дер-ваальсова отталкивания. Во многих случаях это желательно, потому что это значительно ускоряет выборку конфигураций и фазового пространства. Это ускорение означает, что за каждую смоделированную единицу времени посещается больше конфигураций, помимо любого ускорения ЦП по сравнению с явным растворителем. Однако это может привести к неверным результатам, если интерес представляет кинетика.

Вязкость может быть снова добавлена ​​путем использования динамики Ланжевена вместо гамильтоновой механики и выбора подходящей постоянной демпфирования для конкретного растворителя. При практическом бимолекулярном моделировании часто можно значительно ускорить конформационный поиск (в некоторых случаях до 100 раз), используя гораздо меньшую частоту столкновений $\gamma \; \{\backslash \; displaystyle\; \backslash \; gamma\}$. Недавно была проделана работа по разработке термостатов, основанных на флуктуирующей гидродинамике, для учета передачи импульса через растворитель и связанных с этим тепловых флуктуаций. Однако следует иметь в виду, что скорость укладки белков не зависит линейно от вязкости для всех режимов.

Водородные связи с растворителем

Растворитель-растворитель водородные связи в первой сольватной оболочке важны для растворимости органических молекул и особенно ионов. Их средний энергетический вклад может быть воспроизведен с помощью неявной модели растворителя.

Все неявные модели сольватации основываются на простой идее, что неполярные атомы растворенного вещества стремятся собираться вместе или занимать неполярные среды, тогда как полярные и заряженные группы растворенного вещества имеют тенденцию оставаться в воде. Однако важно правильно сбалансировать противоположные вклады энергии от разных типов атомов. Несколько важных моментов обсуждались и исследовались на протяжении многих лет.

Выбор модельного растворителя

Было отмечено, что влажный раствор 1-октанола плохо подходит для белков или биологических мембран, поскольку он содержит ~ 2M воды, и что циклогексан было бы гораздо лучшим приближением. Исследование барьеров пассивной проницаемости для различных соединений через липидные бислои привело к выводу, что 1,9-декадиен может служить хорошим приближением внутренней части бислоя, тогда как 1-октанол был очень плохим приближением. Набор параметров сольватации, полученный для внутренней части белка из данных белковой инженерии, также отличался от шкалы октанола: он был близок к шкале циклогексана для неполярных атомов, но был промежуточным между шкалами циклогексана и октанола для полярных атомы. Таким образом, различные параметры атомной сольватации должны применяться для моделирования сворачивания белка и связывания белка с мембраной. Этот вопрос остается спорным. Первоначальная идея метода заключалась в том, чтобы получить все параметры сольватации непосредственно из экспериментальных коэффициентов распределения органических молекул, что позволяет рассчитать свободную энергию сольватации. Однако в некоторых недавно разработанных электростатических моделях используются специальные значения 20 или 40 кал / (Å моль) для всех типов атомов. Несуществующие «гидрофобные» взаимодействия полярных атомов перекрываются большими потерями электростатической энергии в таких моделях.

Твердотельные приложения

Строго говоря, модели на основе ASA должны применяться только для описания сольватации, то есть энергии переноса между жидкостью или однородной средой. Можно выразить энергии ван-дер-ваальсова взаимодействия в твердом состоянии в единицах поверхностной энергии. Иногда это делали для интерпретации белковой инженерии и энергии связывания лиганда, что приводит к параметру «сольватации» для алифатического углерода ~ 40 кал / (Å моль), что в 2 раза больше, чем ~ 20 кал / (Å моль), полученное для переноса из воды в жидкие углеводороды, поскольку параметры, полученные с помощью такой подгонки, представляют собой сумму гидрофобной энергии (т.е. 20 кал / Å моль) и энергии ванны дер-ваальсова притяжения алифатических групп в твердом состоянии, что соответствует энтальпии плавления алканов. К сожалению, упрощенная модель на основе ASA не может уловить «специфические» зависящие от расстояния взаимодействия между различными типами атомов в твердом состоянии, которые ответственны за кластеризацию атомов с аналогичной полярностью в белковых структурах и молекулярных кристаллах. Параметры таких межатомных взаимодействий вместе с параметрами атомной сольватации для внутренней части белка были приблизительно получены из данных инженерии белка. Неявная сольватационная модель разрушается, когда молекулы растворителя прочно связываются со связывающими полостями в белке, так что белок и молекулы растворителя образуют сплошное твердое тело. С другой стороны, эта модель может быть успешно применена для описания переноса из воды в жидкость липидный бислой.

Важность всестороннего тестирования

Для оценки необходимы дополнительные исследования. производительность различных моделей неявной сольватации и наборов параметров. Часто их тестируют только для небольшого набора молекул с очень простой структурой, таких как гидрофобные и амфифильные альфа-спирали (α). Этот метод редко тестировался на сотнях белковых структур.

Обработка эффектов ионизации

Ионизацией заряженных групп также пренебрегали в континуальных электростатических моделях неявной сольватации. как в стандартной молекулярной механике и молекулярной динамике. Перенос иона из воды в неполярную среду с диэлектрической проницаемостью ~ 3 (липидный бислой) или от 4 до 10 (внутри белков) требует значительных затрат энергии, как следует из Born Уравнение и из экспериментов. Однако, поскольку заряженные белковые остатки ионизируются, они просто теряют свои заряды в неполярной среде, что стоит относительно мало при нейтральном pH : от ~ 4 до 7 ккал / моль для Asp, Glu, Lys и Arg аминокислотные остатки в соответствии с уравнением Хендерсона-Хассельбаха, ΔG = 2,3RT (pH - pK). Низкие энергетические затраты на такие эффекты ионизации действительно наблюдались для белковых мутантов со скрытыми ионизируемыми остатками. и гидрофобные α-спиральные пептиды в мембранах с единственным ионизируемым остатком в середине. Однако все электростатические методы, такие как PB, GB или GBSA, предполагают, что ионизируемые группы остаются заряженными в неполярной среде, что приводит к сильно завышенной электростатической энергии. В простейших моделях на основе доступной площади поверхности эта проблема решалась с использованием различных параметров сольватации заряженных атомов или уравнения Хендерсона-Хассельбаха с некоторыми модификациями. Однако даже последний подход не решает проблемы. Заряженные остатки могут оставаться заряженными даже в неполярном окружении, если они участвуют во внутримолекулярных ионных парах и Н-связях. Таким образом, энергетические штрафы можно переоценить даже с использованием уравнения Хендерсона-Хассельбаха. Были разработаны более строгие теоретические методы, описывающие такие эффекты ионизации, и продолжаются попытки включить такие методы в модели неявной сольватации.

• Модель поляризуемого континуума
• Модель сольватации COSMO
• Молекулярная динамика
• Молекулярная механика
• Модель воды
• Силовое поле (химия)
• Сравнение реализаций силового поля
• уравнение Пуассона
• Доступная площадь поверхности
• Сравнение программного обеспечения для моделирования молекулярной механики
• Модели на основе растворителей