Войти
Дендример и дендрон Дендримеры имеют повторяющиеся разветвленные молекулы. Название происходит от греческого слова δένδρον (дендрон ), которое переводится как «дерево». Синонимичные термины для дендримеров включают арборолы и каскадные молекулы . Однако в настоящее время термин дендример является общепринятым во всем мире. Дендример обычно симметричен относительно ядра и часто имеет сферическую трехмерную морфологию. Слово дендрон также встречается часто. Дендрон обычно содержит одну химически адресуемую группу, называемую фокусом или ядром. Разница между дендронами и дендримерами проиллюстрирована на верхнем рисунке, но термины обычно встречаются как взаимозаменяемые.
IUPAC определение ДендримерВещество, состоящее из идентичных молекул дендримеров.
Дендримерная молекула
Молекула, состоящая из одного или нескольких дендронов, исходящих из одной структурной единицы.
Дендрон
Часть молекулы только с одной свободной валентностью, включающая исключительно дендритные и концевые структурные повторяющиеся единицы, и в которой каждый путь от свободной валентности к любой концевой группе содержит одинаковое количество конституциональных повторяющихся единиц. Примечание 1. Для определения природы структурных повторяющихся единиц свободная валентность рассматривается как связь с CRU. Примечание 2: дендримерная молекула, содержащая только один дендрон, иногда называется дендроном, монодендроном или функционализированным дендроном. Использование терминов «дендрон» или «монодендрон» в значении молекулы или вещества недопустимо.
Примечание 3: В дендроне отсутствуют макроциклы структурных единиц.
Дендример первого поколения "цианостар" и его изображение STM. Первые дендримеры были получены путем дивергентного синтеза подходы Фрица Фёгтле в 1978 г., RG Denkewalter в Allied Corporation в 1981 году, Дональд Томалия в Dow Chemical в 1983 и 1985 годах, а Джордж Р. Ньюком в 1985 году В 1990 г. Крейг Хокер и Жан Фреше представили конвергентный синтетический подход. Затем популярность дендримеров значительно выросла, в результате чего к 2005 году было опубликовано более 5000 научных работ и патентов.
Дендритные молекулы характеризуются структурным совершенством. Дендримеры и дендроны представляют собой монодисперсные и обычно очень симметричные сферические соединения. Область дендритных молекул можно грубо разделить на виды с низкой молекулярной массой и высокомолекулярные. Первая категория включает дендримеры и дендроны, а вторая включает дендронизированные полимеры, гиперразветвленные полимеры и полимерную щетку.
. В свойствах дендримеров преобладают функциональные группы однако на молекулярной поверхности есть примеры дендримеров с внутренней функциональностью. Дендритная инкапсуляция функциональных молекул позволяет изолировать активный сайт, структуру, которая имитирует структуру активных сайтов в биоматериалах. Кроме того, можно сделать дендримеры водорастворимыми, в отличие от большинства полимеров, функционализировав их внешнюю оболочку заряженными частицами или другими гидрофильными группами. Другие контролируемые свойства дендримеров включают токсичность, кристалличность, образование тектодендримеров и хиральность.
Дендримеры также классифицируются по поколениям, что относится к количеству повторных ветвлений. циклы, которые выполняются при его синтезе. Например, если дендример получен путем конвергентного синтеза (см. Ниже), и реакции разветвления выполняются на ядре молекулы три раза, полученный дендример считается дендримером третьего поколения. Каждое последующее поколение дает дендример примерно в два раза превышающий молекулярную массу предыдущего поколения. Дендримеры более высокого поколения также имеют более открытые функциональные группы на поверхности, которые позже могут быть использованы для настройки дендримеров для конкретного применения.
Синтез до арборола второго поколения Один из первых дендримеров, дендример Ньюкома, был синтезирован в 1985 году. Эта макромолекула также широко известна под названием арборол. На рисунке показан механизм первых двух поколений arborol по расходящемуся маршруту (обсуждается ниже). Синтез начинается с нуклеофильного замещения 1-бромпентана триэтилсодиометантрикарбоксилатом в диметилформамиде и бензоле. Затем сложноэфирные группы восстанавливали с помощью алюмогидрида лития до триола на стадии снятия защиты. Активация концов цепи достигается преобразованием спиртовых групп в тозилатные группы с помощью тозилхлорида и пиридина. Затем тозильная группа служила уходящими группами в другой реакции с трикарбоксилатом, образуя второе поколение. Дальнейшее повторение двух стадий приводит к более высоким поколениям арборола.
Поли (амидоамин), или ПАМАМ, возможно, является наиболее известным дендримером. Ядром ПАМАМ является диамин (обычно этилендиамин ), который реагирует с метилакрилатом, а затем с другим этилендиамином с образованием ПАМАМ поколения 0 (G-0). Последовательные реакции создают более высокие поколения, которые, как правило, обладают разными свойствами. Более низкие поколения можно рассматривать как гибкие молекулы без заметных внутренних областей, в то время как средние (G-3 или G-4) действительно имеют внутреннее пространство, которое по существу отделено от внешней оболочки дендримера. Очень большие (G-7 и выше) дендримеры можно рассматривать как твердые частицы с очень плотной поверхностью из-за структуры их внешней оболочки. Функциональная группа на поверхности дендримеров PAMAM идеальна для щелочной химии, что дает начало множеству потенциальных применений.
Можно считать, что дендримеры состоят из трех основных частей: сердцевины и внутренней оболочка и внешняя оболочка. В идеале дендример может быть синтезирован так, чтобы иметь различную функциональность в каждой из этих частей для управления такими свойствами, как растворимость, термостабильность и связывание соединений для конкретных применений. Синтетические процессы также позволяют точно контролировать размер и количество ответвлений на дендримере. Существует два определенных метода синтеза дендримеров: дивергентный синтез и конвергентный синтез. Однако, поскольку фактические реакции состоят из многих стадий, необходимых для защиты активного сайта, сложно синтезировать дендримеры с использованием любого метода. Это затрудняет производство дендримеров и делает их очень дорогими для покупки. В настоящее время существует всего несколько компаний, которые продают дендримеры; Polymer Factory Sweden AB коммерциализирует биосовместимые дендримеры бис-MPA, а Dendritech является единственным производителем дендримеров PAMAM в килограммах. NanoSynthons, LLC из Маунт-Плезант, Мичиган, США, производит дендримеры PAMAM и другие патентованные дендримеры.
Схема дивергентного синтеза дендримеров Дендример собирается из многофункционального ядра, которое расширяется наружу посредством серии реакций, обычно реакции Майкла. Каждый шаг реакции должен быть доведен до полного завершения, чтобы не допустить ошибок в дендримере, которые могут вызвать последующие поколения (некоторые ветви короче других). Такие примеси могут влиять на функциональность и симметрию дендримеров, но их чрезвычайно трудно очистить, поскольку относительная разница в размерах между идеальными и несовершенными дендримерами очень мала.
Схема конвергентного синтеза дендримеров Дендримеры состоят из небольших молекул, которые в конечном итоге оказываются на поверхности сферы, и реакции идут внутрь, строясь внутрь, и в конечном итоге прикрепляются к ядру. Этот метод значительно упрощает удаление примесей и более коротких ветвей по пути, так что конечный дендример становится более монодисперсным. Однако дендримеры, полученные таким способом, не такие большие, как дендримеры, полученные различными методами, потому что скученность из-за стерических эффектов вдоль ядра ограничена.
Дендример Diels- Реакция Альдера.Дендримеры были получены с помощью щелочной химии, с использованием реакций Дильса-Альдера, реакции тиол-ена и тиол-ина и азида -алкиновые реакции.
Существует множество возможностей, которые можно открыть, изучив эту химию в синтезе дендримеров.
Применение дендримеров обычно включает конъюгирование других химических веществ с поверхностью дендримеров, которые могут действовать как детектирующие агенты (например, молекула красителя ), сродство лиганды, нацеливающие компоненты, радиолиганды, агенты визуализации или фармацевтически активные соединения. Дендримеры имеют очень большой потенциал для этих приложений, потому что их структура может привести к мультивалентным системам. Другими словами, одна молекула дендримера имеет сотни возможных сайтов для связывания с активными частицами. Исследователи стремились использовать гидрофобную среду дендритных сред для проведения фотохимических реакций, которые производят продукты, которые подвергаются синтетическому воздействию. Карбоновая кислота и водорастворимые дендримеры с концевыми фенольными группами были синтезированы, чтобы установить их полезность в доставке лекарств, а также в проведении химических реакций внутри них. Это могло бы позволить исследователям прикреплять как нацеливающие молекулы, так и молекулы лекарств к одному и тому же дендримеру, что могло бы уменьшить негативные побочные эффекты лекарств на здоровые клетки.
Дендримеры также можно использовать в качестве солюбилизирующего агента. С момента своего появления в середине 1980-х годов этот новый класс дендримерной архитектуры был главным кандидатом для химии хост-гость. Дендримеры с гидрофобным ядром и гидрофильной периферией продемонстрировали мицеллообразное поведение и свойства контейнера в растворе. Использование дендримеров в качестве мономолекулярных мицелл было предложено Newkome в 1985 году. Эта аналогия подчеркнула полезность дендримеров в качестве солюбилизирующих агентов. Большинство лекарств, доступных в фармацевтической промышленности, являются гидрофобными по своей природе, и это свойство, в частности, создает серьезные проблемы с рецептурой. Этот недостаток лекарственных средств может быть устранен за счет дендримерных каркасов, которые можно использовать для инкапсулирования, а также для солюбилизации лекарственных средств из-за способности таких каркасов участвовать в обширных водородных связях с водой. Дендример лаборатория по всей планете постоянно пытается манипулировать дендример-й солюбилизирующий черт, в пути для изучения дендримеров в качестве доставки лекарственных средств и целевых конкретного носителя.
Для дендримеров, чтобы иметь возможность использовать в фармацевтической промышленности, они должны преодолеть требуются нормативные препятствия для выхода на рынок. Один дендримерный каркас, разработанный для достижения этой цели, - это дендример полиэтоксиэтилглицинамида (PEE-G). Этот дендримерный каркас был разработан, и было показано, что он обладает высокой чистотой ВЭЖХ, стабильностью, растворимостью в воде и низкой присущей токсичностью.
Схема дендримера G-5 PAMAM, конъюгированного как с молекулой красителя, так и с цепью ДНК. Подходы для доставки неизмененных природных продуктов с использованием полимерных носителей представляют широкий интерес. Дендримеры были исследованы для инкапсуляции гидрофобных соединений и для доставки противораковых лекарственных средств. Физические характеристики дендримеров, включая их монодисперсность, растворимость в воде, способность к инкапсуляции и большое количество функционализируемых периферических групп, делают эти макромолекулы подходящими кандидатами в качестве носителей для доставки лекарств.
Дендримеры являются особенно универсальными устройствами для доставки лекарств из-за широкого диапазона химических модификаций, которые могут быть сделаны для повышения пригодности in vivo и обеспечения специфичности для конкретных участков адресная доставка лекарств.
Присоединение лекарственного средства к дендримеру может осуществляться посредством (1) ковалентного присоединения или конъюгации к внешней поверхности дендримера, образующего пролекарство дендримера, (2) ионной координации с заряженными внешними функциональными группами или (3) мицеллоподобная инкапсуляция лекарственного средства через супрамолекулярную сборку дендример-лекарственное средство. В случае структуры пролекарства дендримера связывание лекарственного средства с дендримером может быть прямым или опосредованным линкером в зависимости от желаемой кинетики высвобождения. Такой линкер может быть чувствительным к pH, катализируемым ферментом или дисульфидным мостиком. Широкий спектр концевых функциональных групп, доступных для дендримеров, позволяет использовать много различных типов линкерного химического состава, обеспечивая еще один настраиваемый компонент в системе. Ключевыми параметрами, которые следует учитывать для химии линкеров, являются (1) механизм высвобождения по прибытии в целевой сайт, будь то внутри клетки или в определенной системе органов, (2) расстояние между лекарственным средством и дендримером, чтобы предотвратить сворачивание липофильных лекарств в клетку. дендример, и (3) способность к разложению линкера и следовые модификации после высвобождения лекарственных средств.
Полиэтиленгликоль (PEG) - обычная модификация дендримеров для изменения их поверхностного заряда и времени циркуляции. Поверхностный заряд может влиять на взаимодействия дендримеров с биологическими системами, такими как дендримеры, модифицированные на аминных концах, которые имеют склонность взаимодействовать с клеточными мембранами с анионным зарядом. Некоторые исследования in vivo показали, что поликатионные дендримеры являются цитотоксичными за счет мембранной проницаемости, явления, которое можно частично смягчить путем добавления колпачков ПЭГилирования к аминогруппам, что приводит к более низкой цитотоксичности и снижению гемолиза эритроцитов. Кроме того, исследования показали, что ПЭГилирование дендримеров приводит к более высокой загрузке лекарственного средства, более медленному высвобождению лекарственного средства, более длительному времени циркуляции in vivo и более низкой токсичности по сравнению с аналогами без модификаций ПЭГ.
Для модификации использовались многочисленные нацеливающие группы. биораспределение дендримеров и возможность нацеливания на определенные органы. Например, рецепторы фолиевой кислоты сверхэкспрессируются в опухолевых клетках и поэтому являются многообещающими мишенями для локальной доставки лекарств химиотерапевтических препаратов. Было показано, что конъюгация фолиевой кислоты с дендримерами PAMAM увеличивает нацеливание и снижает токсичность вне мишени при сохранении цитотоксичности на мишени химиотерапевтических средств, таких как метотрексат, на мышиных моделях рака.
Антитело- Опосредованное нацеливание дендримеров на клетки-мишени также показало многообещающую возможность адресной доставки лекарств. Поскольку рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR) часто сверхэкспрессируются в опухолях головного мозга, EGFR являются удобной мишенью для сайт-специфической доставки лекарств. Доставка бора в раковые клетки важна для эффективной нейтронно-захватной терапии, лечения рака, при котором требуется большая концентрация бора в раковых клетках и низкая концентрация в здоровых клетках. Борированный дендример, конъюгированный с лекарственным средством моноклонального антитела, нацеленного на EGFR, был использован на крысах для успешной доставки бора в раковые клетки.
Также была проведена модификация дендримеров наночастиц с помощью пептидов. успешно для направленного разрушения колоректальных (HCT-116 ) раковых клеток в сценарии совместного культивирования. Нацеливающие пептиды можно использовать для достижения сайт-специфичной или клеточно-специфической доставки, и было показано, что эти пептиды повышают нацеленную специфичность в сочетании с дендримерами. В частности, нагруженный гемцитабином YIGSR-CMCht / PAMAM, уникальный вид дендримерных наночастиц, вызывает целевую гибель этих раковых клеток. Это осуществляется посредством избирательного взаимодействия дендримера с рецепторами ламинина. Пептидные дендримеры могут быть использованы в будущем для точного нацеливания на раковые клетки и доставки химиотерапевтических агентов.
Механизм клеточного поглощения дендримеров также может быть настроен с использованием модификаций химического нацеливания. Немодифицированный дендример PAMAM-G4 поглощается активированной микроглией за счет эндоцитоза жидкой фазы. Напротив, модификация дендримеров гидроксила PAMAM-G4 маннозой была способна изменить механизм интернализации в эндоцитоз, опосредованный рецептором маннозы (CD206). Кроме того, модификация маннозы смогла изменить биораспределение в остальной части тела у кроликов.
Дендримеры могут полностью изменить фармакокинетический и фармакодинамический (PK / PD) профили лекарственного средства. Как носители, PK / PD больше определяется не самим лекарством, а локализацией дендримера, высвобождением лекарства и экскрецией дендримеров. Свойства ADME очень легко настраиваются путем изменения размера дендримеров, структуры и характеристик поверхности. В то время как дендримеры G9 очень сильно биораспределяются в печени и селезенке, дендримеры G6 имеют тенденцию к более широкому биораспределению. По мере увеличения молекулярной массы клиренс мочи и плазменный клиренс уменьшаются, а конечный период полувыведения увеличивается.
Для повышения приверженности пациента назначенному лечению пероральное введение лекарств часто предпочтительнее других. пути введения препарата. Однако пероральная биодоступность многих лекарств имеет тенденцию быть очень низкой. Дендримеры можно использовать для увеличения растворимости и стабильности перорально вводимых лекарств и увеличения проникновения лекарственного средства через кишечную мембрану. Биодоступность дендримеров ПАМАМ, конъюгированных с химиотерапевтическим средством, изучалась на мышах; было обнаружено, что около 9% дендримеров, введенных перорально, было обнаружено в неповрежденном состоянии в кровотоке и что минимальная деградация дендримеров произошла в кишечнике.
Внутривенная доставка дендримеров перспективна как генные векторы для доставки генов к различным органам тела, и даже опухоли. Одно исследование показало, что при внутривенной инъекции комбинация дендримеров PPI и генных комплексов приводит к экспрессии генов в печени, а другое исследование показало, что подобная инъекция регрессировала рост опухолей у наблюдаемых животных.
Основное препятствие К трансдермальной доставке лекарств относится эпидермис. Гидрофобные препараты очень трудно проникают через слой кожи, так как они сильно разделяются на кожный жир. В последнее время дендримеры PAMAM использовались в качестве носителей для доставки НПВП с целью повышения гидрофильности и увеличения проникновения лекарственного средства. Эти модификации действуют как полимерные трансдермальные усилители, позволяя лекарствам легче проникать через кожный барьер.
Дендримеры могут также действовать как новые офтальмологические носители для доставки лекарств, которые отличаются от полимеров, используемых в настоящее время для этой цели. В исследовании Vanndamme и Bobeck использовались дендримеры PAMAM в качестве носителей для офтальмологической доставки у кроликов для двух модельных лекарств, и измерялось время пребывания этой доставки в глазу, чтобы быть сопоставимым, а в некоторых случаях превышающим текущие биоадгезивные полимеры, используемые для доставки в глаза. Этот результат указывает на то, что вводимые препараты были более активными и имели повышенную биодоступность при доставке через дендримеры, чем их аналоги в свободной форме. Кроме того, фотоотверждаемые гидрогели дендример-гиалуроновая кислота с лекарственным покрытием используются в качестве роговичных швов, накладываемых непосредственно на глаз. Эти гидрогелевые швы продемонстрировали эффективность в качестве медицинского устройства на моделях кроликов, которое превосходит традиционные швы и минимизирует рубцевание роговицы.
Доставка лекарств на основе дендримеров также показала большие перспективы в качестве потенциального решения для многие традиционно сложные проблемы с доставкой лекарств. В случае доставки лекарственного средства в мозг дендримеры могут использовать преимущества эффекта EPR и нарушения гематоэнцефалического барьера (BBB) для эффективного пересечения BBB in vivo. Например, дендримеры PAMAM с концевыми гидроксильными группами обладают внутренней способностью нацеливаться на воспаленные макрофаги в головном мозге, что подтверждается с использованием флуоресцентно меченных дендримеров нейтрального поколения на модели церебрального паралича на кроликах. Это внутреннее нацеливание позволило доставить лекарство в различных условиях, от церебрального паралича и других нейровоспалительных заболеваний до черепно-мозговой травмы и гипотермической остановки кровообращения, на различных животных моделях, начиная от мышей и кроликов и заканчивая собаками. Поглощение дендримеров в головном мозге коррелирует с серьезностью воспаления и нарушениями ГЭБ, и считается, что нарушение ГЭБ является ключевым движущим фактором, позволяющим проникать дендримерам. Локализация сильно смещена в сторону активированной микроглии. Конъюгированный с дендримером N-ацетилцистеин показал эффективность in vivo в качестве противовоспалительного средства при более чем в 1000 раз более низкой дозе, чем свободное лекарственное средство на лекарственной основе, обращая вспять фенотип церебрального паралича, синдром Ретта, дегенерация желтого пятна и другие воспалительные заболевания.
Австралийская фармацевтическая компания Starpharma предлагает несколько продуктов, которые уже одобрены для использования или проходят клинические испытания фаза. SPL7013, также известный как астодример натрия, представляет собой сверхразветвленный полимер, используемый в линейке фармацевтических препаратов Starpharma VivaGel, который в настоящее время одобрен для лечения бактериального вагиноза и предотвращения распространения ВИЧ, ВПЧ и ВПГ в Европе, Юго-Восточной Азии, Японии, Канаде и Австралии.. Благодаря широкому противовирусному действию SPL7013, он недавно был протестирован компанией в качестве потенциального препарата для лечения SARS-CoV-2. Компания заявляет, что предварительные исследования in vitro показывают высокую эффективность в предотвращении заражения клеток SARS-CoV-2.
Способность доставлять фрагменты ДНК К нужным частям ячейки входит множество задач. Текущие исследования проводятся для поиска способов использования дендримеров для передачи генов в клетки без повреждения или деактивации ДНК. Для поддержания активности ДНК во время дегидратации комплексы дендример / ДНК были инкапсулированы в водорастворимый полимер, а затем нанесены на функциональные полимерные пленки или зажаты в них с высокой скоростью разложения, чтобы опосредовать трансфекцию гена . На основе этого метода комплексы дендример ПАМАМ / ДНК были использованы для инкапсуляции функциональных биоразлагаемых полимерных пленок для доставки генов, опосредованной субстратом. Исследования показали, что быстроразлагающийся функциональный полимер имеет большой потенциал для локальной трансфекции.
Дендримеры имеют потенциальное применение в датчиках. Исследуемые системы включают сенсоры протона или pH, использующие полипропиленимин, кадмий-сульфид / полипропилениминтетрагексаконтааминный дендример для обнаружения сигнала флуоресценции гашения и поли (пропиленамин) дендримеры первого и второго поколения для фотодетекции металла катиона среди других. Исследования в этой области обширны и продолжаются из-за возможности множественных сайтов обнаружения и связывания в дендритных структурах.
Дендримеры также используются в синтезе монодисперсных металлических наночастиц. Поли (амидоамид) или ПАМАМ дендримеры используются для их третичных аминогрупп в точках разветвления внутри дендримера. Ионы металлов вводятся в водный раствор дендримеров, и ионы металлов образуют комплекс с неподеленной парой электронов, присутствующей в третичных аминах. После комплексообразования ионы восстанавливаются до нулевого валентного состояния с образованием наночастиц, которые инкапсулируются внутри дендримера. Эти наночастицы имеют ширину от 1,5 до 10 нанометров и называются инкапсулированными в дендример наночастицами.
Учитывая широкое использование пестицидов, гербицидов и инсектицидов в современном сельском хозяйстве, дендримеры также используются компаниями, чтобы помочь улучшить доставку агрохимикатов, чтобы обеспечить более здоровый рост растений и помочь в борьбе с болезнями растений.
Дендримеры также исследуются на предмет использования в качестве кровезаменителей. Их стерическая масса, окружающая гем -миметический центр, значительно замедляет деградацию по сравнению со свободным гемом и предотвращает цитотоксичность, проявляемую свободным гемом. Дендритный функциональный полимер полиамидоамин (ПАМАМ) используется для получения структуры оболочки ядра, то есть микрокапсул, и используется в составе самовосстанавливающихся покрытий традиционного и возобновляемого происхождения.
 | Викискладе есть носители, относящиеся к Дендримеры. |
