Реакция Михаэля или Михаэль является нуклеофильным присоединением из карбаниона или другого нуклеофила к amp; alpha ;, amp; beta; ненасыщенной карбонильному соединению, содержащему электроноакцепторную группу. Он принадлежит к более широкому классу сопряженных добавок. Это один из наиболее полезных методов мягкого образования связей C – C. Существует множество асимметричных вариантов.
В этой схеме R и R»на нуклеофиле (The Michael донор) представляют собой электроноакцепторные заместитель, такие как ацил и циано~d групп, которые делают прилегающий метилен водород кислые достаточно, чтобы сформировать карбанион при реакции с основанием, B:. Заместитель R на активированном алкене, также называемый акцептором Михаэля, обычно представляет собой кетон, который делает соединение еноном, но он также может быть нитрогруппой или сульфонилметилфторидом.
Как первоначально определил Артур Майкл, реакция представляет собой добавление енолята кетона или альдегида к α, β-ненасыщенному карбонильному соединению у β-углерода. Новое определение, предложенное Колером, - это 1,4-присоединение дважды стабилизированного углеродного нуклеофила к α, β-ненасыщенному карбонильному соединению. Некоторые примеры нуклеофилов включают бета-кетоэфиры, малонаты и бета-цианоэфиры. Полученный продукт содержит очень полезный образец 1,5-диоксигенирования.
Классические примеры реакции Михаэля являются реакциями между диэтиловым эфиром малоновой кислотой (Майкл донором) и диэтил фумарат (акцептор Михаэлиса), что из оксида мезитил и диэтиловый эфир малоновой кислоты, что диэтил малонат и метилкротонат, что и 2-нитропропан и метилакрилат, что из этилового эфира phenylcyanoacetate и акрилонитрил, и что из нитропропана и метилвинилкетона.
Добавление Михаэля является важным атомно-экономичным методом диастереоселективного и энантиоселективного образования связи C – C. Классическая тандемная последовательность добавлений Майкла и альдола - аннулирование Робинсона.
Некоторые авторы расширили определение присоединения Михаэля, чтобы по существу относиться к любой реакции 1,4-присоединения α, β-ненасыщенных карбонильных соединений. Другие, однако, настаивают на том, что такое использование является злоупотреблением терминологией, и ограничивают добавление Михаэля образованием углерод-углеродных связей посредством добавления углеродных нуклеофилов. Термины окса-реакция Михаэля и аза-реакция Михаэля используются для обозначения 1,4-присоединения нуклеофилов кислорода и азота, соответственно.
В механизме реакции есть 1 (с R алкоксигруппой ) в качестве нуклеофила:
Депротонирование от 1 базовыми приводит к карбаниону 2, стабилизированной ее электронно-акцепторными группами. Структуры с 2a по 2c представляют собой три резонансные структуры, которые можно нарисовать для этого вида, две из которых имеют енолят- ионы. Этот нуклеофил реагирует с электрофильным алкеном 3 с образованием 4 в реакции сопряженного присоединения. Протон абстракция от протонированного основания (или растворителя) с помощью енолята 4 до 5 является заключительным этапом.
В ходе реакции преобладают орбитальные, а не электростатические соображения. HOMO стабилизированных енолятов имеет большой коэффициент на центральном атоме углерода в то время как НСМО многих альфа, бета - ненасыщенных карбонильных соединений имеет большой коэффициент на бета - углерод. Таким образом, оба реагента можно считать мягкими. Эти поляризованные пограничные орбитали имеют одинаковую энергию и эффективно реагируют с образованием новой углерод-углеродной связи.
Подобно присоединению альдола, реакция Михаэля может протекать через енол, силиленоловый эфир при присоединении Мукаямы-Майкла или, как правило, енолятный нуклеофил. В последнем случае стабилизированное карбонильное соединение депротонируется сильным основанием (жесткая енолизация) или кислотой Льюиса и слабым основанием (мягкая енолизация). Полученный енолят атакует активированный олефин с 1,4- региоселективностью, образуя углерод-углеродную связь. Это также передает енолят электрофилу. Поскольку электрофил намного менее кислый, чем нуклеофил, быстрый перенос протона обычно переносит енолят обратно к нуклеофилу, если продукт является енолизируемым; однако можно воспользоваться преимуществом нового локуса нуклеофильности, если подходящий электрофил является подвесным. В зависимости от относительной кислотности нуклеофила и продукта реакция может быть каталитической по основанию. В большинстве случаев реакция необратима при низкой температуре.
В последние годы исследователи попытались расширить сферу применения асимметричных добавлений Майкла. Наиболее распространенные методы включают катализ хирального фазового переноса, такие как асимметричные четвертичные аммониевые соли, полученные из алкалоидов хинного дерева ; или органокатализ, при котором используется активация енамином или иминием с хиральными вторичными аминами, обычно производными пролина.
В реакции между циклогексаноном и β-нитростиролом, описанной ниже, основной пролин дериватизируется и работает вместе с протонной кислотой, такой как п- толуолсульфоновая кислота :
Добавление Syn приветствуется с 99% ее. В переходном состоянии считается ответственными за эту селективность, то енамин (образованного между пролином азотом и cycloketone) и бета-нитростиролом совместно, лицами с нитро группы водородом, связанным с протонированным амином в боковой группе пролина.
Хорошо известная реакция Майкла - это синтез варфарина из 4-гидроксикумарина и бензилиденацетона, о котором впервые сообщил Линк в 1944 году:
Существует несколько асимметричных версий этой реакции с использованием хиральных катализаторов.
В добавлении Мукайямы-Майкла нуклеофилом является силиленоловый эфир, а катализатором обычно является тетрахлорид титана :
Исследование, проведенное Артуром Майклом в 1887 году в Университете Тафтса, было вызвано публикацией 1884 года Conrad amp; Kuthzeit о реакции этил-2,3-дибромпропионата с диэтилсодиомалонатом с образованием производного циклопропана (в настоящее время считается, что оно включает две последовательные реакции замещения).
Майкл смог получить тот же продукт, заменив пропионат этиловым эфиром 2-бромакриловой кислоты, и понял, что эта реакция может работать только в предположении реакции присоединения к двойной связи акриловой кислоты. Затем он подтвердил это предположение, прореагировав диэтилмалонатом и этиловым эфиром коричной кислоты, образуя самый первый аддукт Михаэля:
В том же году Райнер Людвиг Клайзен заявил о приоритете изобретения. Он и Т. Комненос наблюдали продукты присоединения к двойным связям как побочные продукты ранее в 1883 году, исследуя реакции конденсации малоновой кислоты с альдегидами. Однако, по словам биографа Такаши Токорояма, это утверждение необоснованно.