Войти
Telethonin, также известный как Tcap, представляет собой белок , который у человека кодируется геном TCAP . Телетонин экспрессируется в сердечной и скелетной мышце в Z-дисках и функционирует, чтобы регулировать сборку саркомера, функцию Т-канальца и апоптоз. Телетонин причастен к нескольким заболеваниям, включая мышечную дистрофию конечностей, гипертрофическую кардиомиопатию, дилатационную кардиомиопатию и идиопатическую кардиомиопатию.
Telethonin - это 19.0 кДа белок, состоящий из 167 аминокислот. Телетонин имеет уникальную структуру β-листов, которая обеспечивает антипараллельную ассоциацию с доменами титина Z1-Z2 в сердечной и скелетной мышце. Структурный анализ полноразмерного телетонина с N-концевой областью титина показывает, что C-конец телетонина является критическим для димеризации двух телетонинов / Титин объединяется в более высокую олигомерную структуру.
Экспрессия телетонина регулируется развитием как в сердечной, так и в скелетной мышце и считается критически важным для сборки саркомера. Было обнаружено, что телетонин представляет собой белок с поздней сборкой, присутствующий только в зрелых миофибриллах на Z-дисках.
Телетонин образует комплекс с MLP на Z-дисках, который составляет часть сенсорного механизма растяжения кардиомиоцитов. Также было показано, что телетонин связывается с бета-субъединицей медленно активируемого компонента калиевого канала отсроченного выпрямления, MinK, в областях, локализованных на мембранах Т-канальцев, окружающих Z-линии во внутреннем миокарде. Кроме того, телетонин взаимодействует с натриевым каналом Na (v) 1,5 и изменяет кинетику активации, удваивая ток окна. Эти данные предполагают, что телетонин может образовывать механо-электрические связи между Z-линиями и Т-канальцами. Дальнейшие функциональные доказательства этого были получены в исследованиях с использованием мыши с нокаутом телетонина (KO), которые показали, что телетонин участвует в структуре и функции Т-канальца, а также в апоптозе сердца. Животные с телетонином KO показали сохраненное закрепление титина на исходном уровне, а вместо этого продемонстрировали глубокий дефицит во время ядерного биомеханического стресса в модуляции обмена проапоптотического белка p53. Животные с телетонином KO также проявляли кальций преходящую дисинхронию, потерю Т-канальца и подавленную функцию кальциевых каналов L-типа.
Телеметонин является субстратом. тайтинкиназы, протеинкиназы D (PKD) и СаМ-киназы II. Телетонин, а также TNNI3, MYBPC3 и MYOM2 фосфорилируются PKD в кардиомиоцитах, и это приводит к к снижению чувствительности к кальцию миофиламентов, а также к ускорению кинетики crossbridge. Бис-фосфорилирование телетонина, специфически по сайтам серин -157 и серин -161, как было показано, важно для нормальной Т-канальца организации и внутриклеточного кальций переходная кинетика.
Внутриклеточная деградация телетонина регулируется MDM2 протеасомно -зависимым, но убиквитин -независимым образом. Телетонин специфически взаимодействует с проапоптотическим белком Siva, что позволяет предположить, что телетонин может быть вовлечен в механизм, лежащий в основе инфекции вируса Коксаки B3 при остром и хроническом миокардите
. идентифицировано как нацеленное и регулируемое активаторами транскрипции CLOCK и BMAL1, тем самым демонстрируя, что TCAP является циркадным регулируемым геном.
Мутации в этом гене связаны с мышечной дистрофией конечностей тип 2G, гипертрофической кардиомиопатией, дилатационной кардиомиопатией, идиопатической кардиомиопатией и гладкой желудочно-кишечной мышечные заболевания.
Были связаны две мутации в Telethonin, Thr 137 Ile и Arg 153 His с гипертрофической кардиомиопатией, которые усиливают связывание телетонина с титином и MYOZ2. Мутация Glu 132 Gln была связана с дилатационной кардиомиопатией, которая имеет противоположный эффект, так как нарушает связывание телетонина с титином <178.>и MYOZ2. Было показано, что мутации в Титине, связанные с дилатационной кардиомиопатией, включая Val 54 Met, специфически нарушают связывание Титина с Telethonin. На мышиной модели дилатационной кардиомиопатии, повторяя человеческую мутацию дилатационной кардиомиопатии в MLP, Trp 4 Arg, исследования показали, что эта мутация нарушает нормальное связывание и локализацию MLP с телетонином. В модели кардиомиопатии, вызванной гипертензией, человеческий вариант BMP10, Thr 326 Ile показал пониженное связывание с телетонином и повышенная внеклеточная секреция.
Было показано, что телетонин взаимодействует с:
