NM_0002409Seq | Тропонин I, сердечная мышца - это белок, который у людей кодируется TNNI3 ген. Это тканеспецифический подтип тропонина I, который, в свою очередь, является частью тропонинового комплекса.
. Ген TNNI3, кодирующий сердечный тропонин I (cTnI), расположен в 19q13.4 в хромосомный геном человека. CTnI человека представляет собой белок 24 кДа, состоящий из 210 аминокислот с изоэлектрической точкой (pI) 9,87. cTnI экспрессируется исключительно в сердечной мышце взрослого человека. Содержание- 1 Эволюция гена
- 2 Распределение в тканях
- 3 Структура белка
- 3.1 Посттрансляционные модификации
- 4 Патологические мутации
- 5 Клинические последствия
- 6 Примечания
- 7 Ссылки
- 8 Дополнительная литература
- 9 Внешние ссылки
Эволюция генов Рисунок 1: Филогенетическое дерево получено на основе выравнивания аминокислотных последовательностей. cTnI разошелся из изоформ TnI в скелетных мышцах (медленный TnI и быстрый TnI) в основном с уникальным N-концевым удлинением. Аминокислотная последовательность cTnI строго консервативна среди видов млекопитающих (рис. 1). С другой стороны, N-концевое удлинение cTnI имеет существенно разные структуры у млекопитающих, земноводных и рыб. Распределение в тканяхTNNI3 экспрессируется как сердечно-специфический ген. Раннее эмбриональное сердце экспрессирует только TnI медленных скелетных мышц. cTnI начинает экспрессироваться в сердце мыши примерно на 10-й эмбриональный день, и уровень постепенно увеличивается до половины от общего количества TnI в сердечной мышце при рождении. cTnI полностью заменяет медленный TnI в сердце мыши примерно через 14 дней после рождения Структура белкаНа основании исследований взаимосвязи структуры и функции in vitro структуру cTnI можно разделить на шесть функциональных сегментов: a) специфическое для сердца N-концевое удлинение (остатки 1–30), которое не присутствует в быстром TnI и медленном TnI; b) N-концевой участок (остатки 42–79), который связывает C домен TnC; c) TnT-связывающая область (остатки 80–136); d) ингибирующий пептид (остатки 128–147), который взаимодействует с TnC и актин-тропомиозином; e) переключающая или запускающая область (остатки 148–163), которая связывает N-домен TnC; и е) С-концевой мобильный домен (остатки 164-210), который связывает актин-тропомиозин и является наиболее консервативным сегментом, очень сходным среди изоформ и у разных видов. Определена частично кристаллическая структура тропонина человека. Посттрансляционные модификации- Фосфорилирование: cTnI был первым саркомерным белком, идентифицированным как субстрат PKA. Фосфорилирование cTnI по Ser 23 / Ser 24 при адренергической стимуляции усиливает расслабление сердечной мышцы, что имеет решающее значение для сердечной функции, особенно при высокой частоте сердечных сокращений. В то время как PKA-фосфорилирование Ser 23 / Ser 24 снижает чувствительность миофиламента к Са и увеличивает релаксацию, фосфорилирование Ser 42 / Ser 44 с помощью PKC повышает чувствительность к кальцию и снижает расслабление сердечной мышцы. Ser 5 / Ser 6, Tyr 26, Thr 31, Ser 39, Thr 51, Ser 77, Thr 78, Thr 129, Thr 143 и Ser 150 также являются сайты фосфорилирования в cTnI человека.
- О-связанная модификация GlcNAc: исследования на изолированных кардиомиоцитах обнаружили повышенные уровни O-GlcNAцилирования сердечных белков в сердцах с диабетической дисфункцией. Масс-спектрометрия идентифицировала Ser 150 cTnI мыши как сайт O-GlcNAцилирования, что предполагает потенциальную роль в регуляции сократимости миокарда.
- Усечение C-конца: C-концевой сегмент является наиболее консервативная область TnI. Как аллостерическая структура, регулируемая кальцием в тропониновом комплексе, он связывает и стабилизирует положение тропомиозина в состоянии с низким содержанием кальция, участвуя в ингибировании актомиозиновой АТФазы. Делеция C-концевых 19 аминокислот была обнаружена во время ишемии-реперфузии миокарда в перфузируемых по Лангендорфу сердцах крыс. Это также наблюдалось при оглушении миокарда у пациентов с коронарным шунтированием. Сверхэкспрессия C-концевого усеченного сердечного TnI (cTnI 1-192) в сердце трансгенных мышей приводила к фенотипу оглушения миокарда с систолической и диастолической дисфункциями. Замена интактного cTnI на cTnT 1-192 в миофибриллах и кардиомиоцитах не влияла на развитие максимального напряжения, но снижала скорость восстановления силы и расслабления.
- Ограничительное усечение N-конца: примерно 30 аминокислоты N-концевое удлинение cTnI является специфической структурой для сердца взрослого человека. N-концевое удлинение содержит сайты фосфорилирования PKA Ser 23 / Ser 24 и играет роль в модулировании общей молекулярной конформации и функции cTnI. Ограничительное N-концевое усечение cTnI происходит на низких уровнях в нормальных сердцах всех исследованных видов позвоночных, включая человека, и значительно увеличивает адаптацию к гемодинамическому стрессу и сердечной недостаточности мышей, вызванной дефицитом G s. В отличие от вредного C-концевого усечения, рестриктивное N-концевое усечение cTnI, избирательно удаляя специфичное для сердца взрослого человека расширение, формирует регуляторный механизм адаптации сердца к физиологическим и патологическим стрессовым условиям.
Патологические мутацииМножественные мутации в cTnI вызывают кардиомиопатии. Мутации cTnI составляют примерно 5% случаев семейной гипертрофической кардиомиопатии, и на сегодняшний день охарактеризовано более 20 миопатических мутаций cTnI. Клинические последствияПериод полувыведения cTnI в кардиомиоцитах взрослых оценивается в ~ 3,2 дня, и в цитоплазме имеется пул несобранного сердечного TnI. Сердечный TnI экспрессируется исключительно в миокарде и, таким образом, является высокоспецифическим диагностическим маркером повреждений сердечной мышцы, а cTnI повсеместно используется в качестве индикатора инфаркта миокарда. Повышенный уровень cTnI в сыворотке также независимо предсказывает плохой прогноз для тяжелобольных пациентов в отсутствие острого коронарного синдрома. Примечания
. СсылкиДополнительная литератураВнешние ссылки
Последняя правка сделана 2021-06-09 06:08:50
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
|