Войти
 Из PDB записи 5dk3 | |
| Моноклональные антитела | |
|---|---|
| Тип | Целое антитело |
| Источник | Гуманизированное (от мыши ) |
| Цель | PD-1 |
| Клинические данные | |
| Торговые наименования | Кейтруда |
| Другие названия | MK-3475, ламбролизумаб |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a614048 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность. категория |
|
| Способы применения. | IV |
| Класс препарата | Противоопухолевые препараты |
| Код ATC | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус | |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider |
|
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL |
|
| ECHA InfoCa rd | 100.234.370  |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C6534 H 10004 N 1716 O 2036 S46 |
| Молярный масса | 146648,64 г · моль |
Пембролизумаб (ранее ламбролизумаб, торговая марка Keytruda ) представляет собой гуманизированное антитело, используемое в иммунотерапия рака. Сюда входит лечение меланомы, рака легких, рака головы и шеи, лимфомы Ходжкина и рака желудка. Его вводят путем медленной инъекции в вену..
Общие побочные эффекты включают усталость, скелетно-мышечную боль, снижение аппетита, кожный зуд (зуд), диарею, тошноту, сыпь, лихорадку (гипертермия), кашель, затрудненное дыхание (одышка).), запоры, боли и боли в животе. Это антитело изотипа IgG4, которое блокирует защитный механизм раковых клеток и тем самым позволяет иммунной системе их уничтожить. Он нацелен на рецептор белка 1 (PD-1) запрограммированной клеточной смерти лимфоцитов. Он действует, воздействуя на клеточный путь белков, обнаруженных в иммунных клетках организма и некоторых раковых клетках, известных как PD-1 / PD-L1.
Пембролизумаб был одобрен для медицинского использования в США в 2014 году. В 2017 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) США одобрило его для лечения любой неоперабельной или метастатической солидной опухоли с определенными генетическими аномалиями (дефицит восстановления несоответствия или микросателлитная нестабильность ).. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.
Микрофотография, показывающая PD-L1-положительную немелкоклеточную карциному легкого. PD-L1 иммуноокрашивание По состоянию на 2019 год пембролизумаб используется в виде внутривенной инфузии для лечения неоперабельной или метастатической меланомы, метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) в в определенных ситуациях в качестве лечения первой линии метастатического рака мочевого пузыря у пациентов, которые не могут получать химиотерапию на основе цисплатина и имеют высокие уровни PD-L1, в качестве лечения второй линии при плоскоклеточной карциноме головы и шеи (HNSCC), после химиотерапии на основе платины, для лечения взрослых и детей с рефрактерной классической лимфомой Ходжкина (cHL) и рецидивирующей местнораспространенной или метастатической плоскоклеточный рак пищевода.
При НМРЛ пембролизумаб является препаратом первой линии, если рак сверхэкспрессирует PD-L1, лиганд рецептора PD-1, и рак не имеет мутаций в EGFR или в ALK ; если химиотерапия уже проводилась, то пембролизумаб можно использовать в качестве лечения второй линии, но если рак имеет мутации EGFR или ALK, сначала следует использовать агенты, направленные на эти мутации. Оценка экспрессии PD-L1 должна проводиться с помощью проверенного и одобренного сопутствующего диагностического средства.
. В 2017 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило пембролизумаб для любых неоперабельная или метастатическая солидная опухоль с определенными генетическими аномалиями (дефицит восстановления несоответствия или микросателлитная нестабильность ). Это был первый раз, когда FDA одобрило лекарство от рака на основе генетики опухоли, а не типа ткани или локализации опухоли; Таким образом, пембролизумаб является так называемым тканезависимым препаратом.
. В Европейском Союзе пембролизумаб показан для:
В июне 2020 года FDA одобрило новое показание для пембролизумаба в качестве лечения первой линии для людей с неоперабельным или метастатический рак толстой кишки с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI ‑ H) или дефицит репарации несоответствия (dMMR). Это одобрение знаменует собой первую иммунотерапию, одобренную для этой группы населения в США в качестве лечения первой линии, которая назначается людям без химиотерапии.
Если человек принимает кортикостероиды или иммунодепрессанты, прием этих препаратов следует прекратить перед началом приема пембролизумаба, поскольку они могут влиять на действие пембролизумаба; их можно использовать после начала приема пембролизумаба для борьбы с побочными эффектами иммунной системы.
Женщинам детородного возраста следует использовать противозачаточные средства при приеме пембролизумаба; его не следует назначать беременным женщинам, поскольку исследования на животных показали, что он может снизить толерантность к плоду, увеличивая риск выкидыша. Неизвестно, присутствует ли пембролизумаб в грудном молоке.
По состоянию на 2017 год препарат не тестировался на людях с активными инфекциями (включая любые инфекции ВИЧ, гепатита В или С), заболеваниями почек или печени., активные метастазы в ЦНС, активное системное аутоиммунное заболевание, интерстициальное заболевание легких, предшествующая пневмония и люди с тяжелой реакцией на другое моноклональное антитело в анамнезе.
У людей наблюдались тяжелые реакции на пембролизумаб, связанные с инфузией. Также наблюдались тяжелые иммунные побочные эффекты, включая воспаление легких (включая смертельные случаи) и воспаление эндокринных органов, которые вызывали воспаление гипофиза, щитовидной железы (вызывая оба гипотиреоз и гипертиреоз у разных людей) и панкреатит, вызвавший диабет 1 типа и диабетический кетоацидоз ; Некоторым людям в результате пришлось пройти пожизненную гормональную терапию (например, инсулинотерапию или гормоны щитовидной железы). Люди также перенесли воспаление толстой кишки, воспаление печени, воспаление почек из-за приема препарата.
Обычными побочными реакциями были утомляемость (24 %), сыпь (19%), зуд (зуд) (17%), диарея (12%), тошнота (11%) и боль в суставах (артралгия) (10%).
Возникновение других побочных эффектов от 1% до 10% людей, принимающих пембролизумаб, включали анемию, снижение аппетита, головную боль, головокружение, нарушение вкусовых ощущений, сухость глаз, высокое кровяное давление, боль в животе, запор, сухость во рту, тяжелые кожные реакции, витилиго, различные виды угрей, сухость кожи, экзема, мышечные боли, боли в конечностях, артрит, слабость, отек, лихорадка, озноб, миастения и симптомы гриппа.
Пембролизумаб - это терапевтическое антитело, которое связывается с PD-1, расположенным на лимфоцитах, и блокирует его. Этот рецептор обычно отвечает за предотвращение атаки иммунной системы собственных тканей организма; это так называемая иммунная контрольная точка. Многие виды рака вырабатывают белки, которые связываются с PD-1, что лишает организм способности уничтожать рак самостоятельно. Ингибирование PD-1 в лимфоцитах предотвращает это, позволяя иммунной системе нацеливаться и разрушать раковые клетки; этот же механизм также позволяет иммунной системе атаковать сам организм, и ингибиторы контрольных точек, такие как пембролизумаб, в результате вызывают побочные эффекты иммунной дисфункции.
Опухоли с мутациями, вызывающими нарушения Репарация ошибочного спаривания ДНК, которая часто приводит к микросателлитной нестабильности, имеет тенденцию генерировать множество мутированных белков, которые могут служить опухолевыми антигенами ; пембролизумаб, по-видимому, способствует устранению любой такой опухоли иммунной системой, не позволяя системе самоконтрольных точек блокировать клиренс.
Поскольку пембролизумаб выводится из кровотока неспецифическим путем катаболизм, метаболических лекарственных взаимодействий не ожидается, и не было проведено исследований путей выведения. Системный клиренс [скорость] составляет около 0,2 л / день, а конечный период полувыведения составляет около 25 дней.
Пембролизумаб - это иммуноглобулин G4, с вариабельной областью против человеческого рецептора PD-1, гуманизированный мышиный моноклональный [228-L-пролин (H10-S>P)] дисульфид тяжелой цепи (134-218 ') γ4 и гуманизированная мышь моноклональный димер легкой цепи κ (226-226: 229-229) -бисдисульфид.
Он рекомбинантно производится в клетках яичника китайского хомячка (CHO).
Пембролизумаб был изобретен учеными Грегори Карвеном, Хансом ван Эненнаамом и Джоном Дулосом в Органоне, после чего они начали работать с Medical Research Council Technology (которая стала LifeArc), начиная с 2006 года. для гуманизации антитела; Schering-Plough приобрела Organon в 2007 году, а Merck Co. приобрела Schering-Plough два года спустя. Карвен, ван Эненнаам и Дулос были признаны Изобретателями года Образовательным фондом владельцев интеллектуальной собственности в 2016 году.
Программа разработки пембролизумаба считалась высокоприоритетной для Organon, но невысокой для Schering, а затем и для Merck. В начале 2010 года Merck прекратил разработку и начал готовиться к лишению лицензии. Позже, в 2010 году, ученые из Bristol Myers Squibb опубликовали статью в The New England Journal of Medicine, в которой показано, что их ингибитор контрольных точек, ипилимумаб (Yervoy), показал большие перспективы в лечении метастатической меланомы. и что второй ингибитор контрольной точки Bristol-Myers Squibb, ниволумаб, (Opdivo) также был многообещающим. В то время у Merck не было особых обязательств или опыта ни в онкологии, ни в иммунотерапии, но она осознала возможность и решительно отреагировала, повторно активировав программу и зарегистрировав ее IND к концу 2010 года. В качестве одного примера, Мартин Хубер был одним из них. из немногих высокопоставленных сотрудников Merck, имеющих большой опыт в разработке лекарств от рака легких, но которые были переведены в высшее руководство и больше не участвовали в разработке продуктов. Он ушел со своей должности и возглавил клиническую разработку пембролизумаба для лечения рака легких.
Ученые компании выступили за разработку сопутствующей диагностики и ограничение тестирования препарата только пациентами с биомаркеры, показывающие, что они будут реагировать, и получено согласие руководства. Некоторые люди, в том числе акционеры и аналитики, раскритиковали это решение, поскольку оно ограничивало потенциальный размер рынка для препарата, в то время как другие утверждали, что оно увеличивает шансы доказать, что препарат будет работать, и ускорит клинические испытания. (Для испытаний потребуется меньше пациентов из-за вероятности большего эффекта.) Быстрое продвижение и снижение риска неудачи были важны для того, чтобы догнать Bristol-Myers Squibb, которая опережала Merck примерно на пять лет. Фаза I исследования началась в начале 2011 года, и Эрик Рубин, руководивший исследованием меланомы, выступил за расширение исследования и сумел добиться его, пока оно не охватило около 1300 человек. Это было крупнейшее исследование фазы I, когда-либо проводившееся в онкологии, с пациентами, примерно разделенными на меланому и рак легкого.
В 2013 году компания Merck тихо подала заявку и получила звание прорывной терапии для препарат, средство, медикамент. Этот регуляторный путь был новым в то время и не был хорошо изучен. Одним из его преимуществ является то, что FDA США проводит более частые встречи с разработчиками лекарств, что снижает риск ошибок или недоразумений разработчиков, возникающих между ожиданиями регулирующих органов и тем, что хотят делать разработчики. Это было первое использование компанией Merck обозначения, и снижение нормативного риска было одной из причин, по которой руководство было готово направить ресурсы компании на развитие.
В 2013 году принятое в США название ( USAN) название было изменено с ламбролизумаба на пембролизумаб. В том же году результаты клинических испытаний запущенной меланомы были опубликованы в Медицинском журнале Новой Англии. Это было частью большого исследования фазы I NCT01295827.
4 сентября 2014 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило пембролизумаб в рамках Программы ускоренной разработки. Он одобрен для использования после лечения ипилимумабом или после лечения ипилимумабом и ингибитором BRAF у пациентов с запущенной меланомой, у которых есть BRAF мутации.
По состоянию на 2015 год единственными лекарствами, нацеленными на PD-1 / PD-L1, на рынке были пембролизумаб и ниволумаб, клинические разработки в этом классе препаратов были описаны в The New York Times.
К апрелю 2016 года компания Merck подала заявку на разрешение на продажу препарата в Японии и подписала соглашение с Taiho Pharmaceutical о его совместном продвижении там.
В июле 2015 года пембролизумаб получил маркетинг одобрено в Европе.
2 октября 2015 г. FDA США одобрило пембролизумаб для лечения метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) у пациентов с опухолями экспресс PD-L1 и которые не прошли лечение другими химиотерапевтическими агентами.
В июле 2016 года FDA США приняло в приоритетном порядке заявку на рецидив или метастатическая плоскоклеточная карцинома головы и шеи (HNSCC) после химиотерапии на основе платины. Они предоставили ускоренное одобрение пембролизумаба в качестве лечения пациентов с рецидивирующим или метастатическим (HNSCC) («независимо от окрашивания PD-L1») после прогрессирования химиотерапии на основе платины на основании объективного ответа ставки (ЧОО) в исследовании фазы Ib KEYNOTE-012 в августе того же года. Полное одобрение зависело от результатов исследования фазы III KEYNOTE-040 (NCT02252042), которое длилось до января 2017 года.
В мае 2017 года пембролизумаб получил ускоренное одобрение FDA США для использования при любых неоперабельных или метастатических заболеваниях. солидная опухоль с дефицитом репарации ошибочного спаривания ДНК или состоянием высокой микросателлитной нестабильности (или, в случае рака толстой кишки, опухоли, которые прогрессировали после химиотерапии). Это одобрение стало первым случаем, когда FDA одобрило маркетинг лекарственного средства только на основании наличия генетической мутации, без каких-либо ограничений в отношении локализации рака или типа ткани, в которой он возник. Одобрение было основано на клиническом испытании 149 пациентов с раком с высокой микросателлитной нестабильностью или дефицитом репарации несоответствия, которые участвовали в одном из пяти испытаний с одной группой. У 90 пациентов был колоректальный рак, а у 59 пациентов был один из 14 других типов рака. Частота объективного ответа для всех пациентов составила 39,6%. Показатели ответа были одинаковыми для всех типов рака, в том числе 36% при колоректальном раке и 46% при других типах опухолей. Примечательно, что было 11 полных ответов, а остальные - частичные. Ответы длились не менее шести месяцев у 78% респондентов. Поскольку клиническое испытание было довольно небольшим, Merck обязана провести дальнейшие постмаркетинговые исследования, чтобы убедиться в достоверности результатов. Пембролизумаб получил статус орфанного препарата для лечения МРЛ в октябре 2017 года.
В июне 2018 года FDA США одобрило пембролизумаб для использования как при запущенном раке шейки матки для пациентов с PD-L1-положительным статусом, так и для лечения взрослых и детей с рефрактерной первичной крупноклеточной B-лимфомой средостения (PMBCL) или у которых рецидив произошел после двух или более предшествующих курсов терапии.
В августе 2018 года FDA США обновлена информация о назначении пембролизумаба атезолизумаба, чтобы требовать использования одобренного FDA сопутствующего диагностического теста для определения уровней PD-L1 в опухолевой ткани у пациентов с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком, которые не соответствуют критериям цисплатина. 16 августа 2018 года FDA одобрило тест Dako PD-L1 IHC 22C3 PharmDx (Dako North America, Inc.) в качестве сопутствующего диагностического средства для выбора пациентов с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком, которые не соответствуют критериям цисплатина для лечения пембролизумабом. Анализ 22C3 определяет экспрессию PD-L1 с использованием комбинированной положительной оценки (CPS), оценивающей окрашивание PD-L1 в опухолевых и иммунных клетках. По состоянию на август 2018 г. пембролизумаб показан для лечения пациентов с местно-распространенной или метастатической уротелиальной карциномой, которые не подходят для химиотерапии, содержащей цисплатин, и чьи опухоли экспрессируют PD-L1 [комбинированный положительный показатель (CPS) ≥ 10], как определено Одобренный FDA тест или у пациентов, которые не подходят для какой-либо платиносодержащей химиотерапии независимо от статуса PD-L1.
В ноябре 2018 года FDA США предоставило ускоренное разрешение на применение пембролизумаба для пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК).), которые ранее получали лечение сорафенибом.
В феврале 2019 года FDA США одобрило пембролизумаб для адъювантного лечения пациентов с меланомой с поражением лимфатических узлов после полной резекции. FDA предоставило заявке орфанный препарат обозначение.
В июне 2019 года FDA США предоставило ускоренное разрешение на применение пембролизумаба для пациентов с метастатическим мелкоклеточным раком легких (SCLC) с прогрессированием заболевания после или после химиотерапии на основе платины и по крайней мере еще одной предыдущей линии терапии, и FDA одобрило пембролизумаб для лечения первой линии пациентов с метастатической или неоперабельной рецидивирующей плоскоклеточной карциномой головы и шеи (HNSCC). Пембролизумаб был одобрен для использования в комбинации с платиной и фторурацилом (FU) для всех пациентов и в качестве единственного агента для пациентов, опухоли которых выражают PD ‑ L1 (комбинированный положительный показатель [CPS] ≥1), как определено с помощью теста, одобренного FDA. FDA также расширило предполагаемое использование набора PD-L1 IHC 22C3 PharmDx, включив его использование в качестве сопутствующего диагностического устройства для отбора пациентов с HNSCC для лечения пембролизумабом в качестве единственного агента.
В июле 2019 года FDA одобренный пембролизумаб для пациентов с рецидивирующей, местнораспространенной или метастатической плоскоклеточной карциномой пищевода (ESCC), опухоли которых экспрессируют PD-L1 (комбинированный положительный показатель [CPS] ≥10), как определено с помощью теста, одобренного FDA, с прогрессированием заболевания после одной или нескольких предшествующих линий системной терапии. FDA также одобрило новое использование набора PD-L1 IHC 22C3 pharmDx в качестве сопутствующего диагностического устройства для отбора пациентов по указанным выше показаниям.
В июне 2020 года US FDA одобрило пембролизумаб. в качестве монотерапии для лечения взрослых и педиатрических пациентов с неоперабельными или метастатическими опухолями с высоким мутационным бременем (TMB-H) [≥10 мутаций / мегабаза (mut / Mb)] солидными опухолями, как определено с помощью теста, одобренного FDA, которые имеют прогрессируют после предшествующего лечения и у которых нет удовлетворительных альтернативных вариантов лечения.
Пембролизумаб стоил 150 000 долларов в год на момент его запуска (конец 2014 г.).
В 2015 году Merck сообщила о результатах по 13 типам рака; большое внимание было уделено ранним результатам при раке головы и шеи.
По состоянию на май 2016 года пембролизумаб находился в фазе IB клинических испытаний для тройного отрицательного рака груди (TNBC), желудочного рак, рак уротелия и рак головы и шеи (все в рамках исследования «Keynote-012») и в исследовании фазы II для TNBC («Keynote-086» испытание). В июне 2016 года в ASCO компания Merck сообщила, что программа клинических разработок была направлена примерно на 30 видов рака и что она проводила более 270 клинических испытаний (около 100 в сочетании с другими методами лечения) и четыре исследования, позволяющих регистрировать, в процессе.
Результаты клинического исследования фазы III по тройному отрицательному раку груди были опубликованы в Annals of Oncology в октябре 2019 года.
Результаты клинического исследования фазы II в Карцинома из клеток Меркеля была описана в Медицинском журнале Новой Англии в июне 2016 года.
Результаты клинического исследования на людях с неизлечимыми метастазами, возникающими из различных солидных опухолей, были опубликованы в Science в 2017 г.
Клиническое исследование фазы III в сочетании с эпакадостатом, индолеамин-2,3-диоксигеназой (IDO1) ингибитор для лечения меланомы был завершен в 2019 году.
Эта статья включает циновку общественного достояния erial из документа Министерства здравоохранения и социальных служб США : Bala S, Nair A, Lemery S, Marcus L, Goldberg KB, Pazdur R. "FDA DISCO: Первая стенограмма подтверждения соответствия ткани / сайта ". CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка )
