Войти
Бисфенол A, обнаруженный в упаковке продуктов питания и напитков, обнаруживает ожирение в организме около 95% населения. Обесогены - это чужеродные химические соединения, которые нарушают нормальное развитие и баланс липидов метаболизм, который в некоторых случаях может привести к ожирению. Ожирение можно функционально определить как химические вещества, которые ненадлежащим образом изменяют липидный гомеостаз и накопление жира, изменяют уставки метаболизма, нарушают энергетический баланс или изменяют регуляцию аппетита и сытости до способствуют накоплению жира и ожирению.
Существует много различных предложенных механизмов, посредством которых ожирение может влиять на биологию жировой ткани организма. Эти механизмы включают изменения в действии метаболических сенсоров; нарушение регуляции синтеза, действия или распада половых стероидов ; изменения в центральной интеграции энергетического баланса, включая регулирование аппетита и насыщения; и перепрограммирование уставок метаболизма. Некоторые из этих предложенных путей включают неправильную модуляцию функции ядерного рецептора, что позволяет классифицировать соединения как химические вещества, нарушающие эндокринную систему, которые действуют, имитируя гормоны в организме, изменяя поддерживаемый нормальный гомеостаз. эндокринной системой.
В организме были обнаружены ожирения как в результате преднамеренного введения веществ, вызывающих ожирение, в форме фармацевтических препаратов, таких как диэтилстильбестрол, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и тиазолидиндион, а также в результате непреднамеренного воздействия факторов, вызывающих ожирение окружающей среды, таких как трибутилолово, бисфенол A, диэтилгексилфталат и перфтороктаноат.
Термин «ожирение» был придуман в 2006 году Феликсом Грюном и Брюсом Блумбергом из Калифорнийского университета, Ирвин. Тема этого предлагаемого класса химических соединений и того, как противодействовать их эффектам, подробно исследуется в книге Новая американская диета. Паула Бэйли-Гамильтон, натуропат из Великобритании, выдвинула гипотезу о том, что ожирение затрудняет похудание в Журнале альтернативной и комплементарной медицины в 2002 году.
Есть много способов, с помощью которых лекарственные препараты и химические вещества, вызывающие ожирение, могут нарушить работу организма. поза биологии ткани. Три основных механизма действия включают
было показано, что лекарственные средства и химические вещества, вызывающие ожирение, воздействуют на регуляторы транскрипции, обнаруженные в генных сетях, которые функционируют для контроля внутриклеточного липидного гомеостаза, а также пролиферации и дифференцировки адипоцитов. Основная группа нацеленных регуляторов - это группа рецепторов ядерных гормонов, известных как рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (PPARα, δ и γ). Эти рецепторы гормонов воспринимают различные метаболические лиганды, включая липофильные гормоны, диетические жирные кислоты и их метаболиты, и, в зависимости от различных уровней этих лигандов, контролируют транскрипцию генов, участвующих в балансировании изменений липидного баланса в организме. Чтобы стать активными и должным образом функционировать в качестве метаболических сенсоров и регуляторов транскрипции, рецепторы PPAR должны гетеродимеризоваться с другим рецептором, известным как 9-цис рецептор ретиноевой кислоты (RXR). Сам рецептор RXR является второй главной мишенью ожирения после рецепторов PPAR.
Рецептор PPARα, когда он образует комплекс с RXR и активируется связыванием липида, способствует пролиферации пероксисом к усилению β-окисления жирных кислот. Вещества, такие как ксенобиотики, которые нацелены на PPARα и действуют как агонисты, обычно снижают общую концентрацию липидов в сыворотке крови. Напротив, рецептор PPARγ, когда он образует комплекс с RXR и активируется связыванием жирных кислот или их производных, способствует биосинтезу липидов, и хранение липидов предпочтительнее, чем окисление жирных кислот. Кроме того, активация способствует дифференцировке преадипоцитов и превращению мезенхимальных клеток-предшественников в преадипоциты в жировой ткани. Вещества, которые нацелены на комплекс PPARγ / RXR и действуют как агонисты, обычно действуют для повышения общей концентрации липидов в сыворотке.
Обезогены, нацеленные на комплекс PPARγ / RXR, имитируют метаболические лиганды и активируют рецептор, что приводит к усилению накопления липидов что объясняет их ожирение. Однако в случае ожирения, нацеленного на комплекс PPARα / RXR, который при стимуляции снижает жировую массу и массу тела, есть несколько объяснений того, как они способствуют ожирению.
Лигандсвязывающими карманами PPAR являются: очень большие и неуточненные, что позволяет активировать разные изоформы рецептора (PPARα, δ и γ) одними и теми же агонистами-лигандами или их метаболитами. Кроме того, окисление жирных кислот, стимулированное PPARα, требует непрерывной стимуляции, в то время как только одно событие активации PPARγ требуется для постоянного увеличения дифференциации и количества адипоцитов. Следовательно, может случиться так, что метаболиты PPARα, нацеленные на ожогены, также активируют PPARγ, обеспечивая единственное событие активации, необходимое, чтобы потенциально привести к проадипогенному ответу.
Второе объяснение указывает на конкретных нацеленных на PPARα, которые имеют было показано, что дополнительно вызывает аномальную регуляцию транскрипции тестикулярного стероидогенеза при введении во время внутриутробного развития. Эта ненормальная регуляция приводит к снижению уровня андрогена в организме, что само по себе является причиной ожирения.
Наконец, если активация PPARα происходит в критические периоды развития, в результате снижается концентрация липидов. У развивающегося плода мозг плода распознает его как недоедание. В этом случае развивающийся мозг вносит то, что станет постоянными изменениями в метаболический контроль организма, что приведет к долгосрочному усилению накопления и поддержания липидов.
Половые стероиды обычно играют роль значительная роль в балансе липидов в организме. С помощью других пептидных гормонов, таких как гормон роста, они действуют против накопления липидов, опосредованного инсулином и кортизолом, мобилизуя имеющиеся липидные запасы. Воздействие ожирения часто приводит к дефициту или изменению соотношения между уровнями андрогенов и эстрогенов половых стероидов, что изменяет этот метод липидного баланса, что приводит к снижению секреции гормона роста, гипокортизолемии (низкий уровень циркулирующего кортизола) и повышению устойчивости к воздействию инсулина..
Это изменение уровня половых стероидов из-за ожирения может сильно варьироваться в зависимости от пола человека, подвергшегося воздействию, а также от времени воздействия. Если химические вещества вводятся в критические периоды развития, уязвимость человека перед их воздействием намного выше, чем если бы воздействие происходило позднее, во взрослом возрасте. Было показано, что ожирение проявляется у самок мышей, подвергшихся воздействию как фитоэстрогенов, так и DES во время неонатальных периодов развития, поскольку у них, хотя и рождались с более низкой массой тела при рождении, почти всегда развивалось ожирение, высокий уровень лептина и измененные пути ответа на глюкозу. И фитоэстроген, и DES, подвергнутые воздействию самцов мышей, не развили ожирения и, скорее, показали снижение массы тела с увеличением воздействия, что подтверждает роль гендерных различий в реакции на воздействие. Дальнейшие исследования показали положительную корреляцию между уровнями BPA в сыворотке крови у женщин с ожирением в человеческой популяции, наряду с другими соединениями ксеноэстрогена, что указывает на параллельную роль, которую эти эффекты могут иметь на людей.
В то время как рецепторы гормонов, как правило, являются наиболее очевидными кандидатами на роль мишеней ожирения, нельзя упускать из виду центральные механизмы, которые уравновешивают и регулируют изменения в питании организма на повседневной основе. Ось HPA (гипоталамус-гипофиз-надпочечники) участвует в управлении цепями аппетита и энергетического гомеостаза, которые опосредуются большим количеством моноаминоэргических, пептидергических (использование гормонов в качестве нейротрансмиттеров) и эндоканнабиноидов сигналов, поступающих из пищеварительного тракта, жировой ткани и мозга. Именно эти типы сигналов являются вероятной мишенью для тучных организмов, которые, как было показано, оказывают влияние на изменение веса:
Неврологические расстройства могут повышать предрасположенность к развитию метаболического синдрома., в том числе ожирение. Было показано, что многие нейрофармацевтические препараты, используемые для изменения поведенческих путей у пациентов с неврологическими расстройствами, обладают побочными эффектами изменения метаболизма, что также приводит к фенотипам ожирения. Эти данные свидетельствуют о том, что увеличение накопления липидов может быть результатом воздействия на рецепторы нейротрансмиттеров чужеродными химическими веществами. (См. Также: раздел «Центральная интеграция энергетического баланса».)
Несколько путей пептидергических гормонов, контролирующих аппетит и энергетический баланс - например, те, которые включают грелин, нейропептид Y и родственный агути пептид - особенно чувствительны к изменениям в сигнальных путях ядерного рецептора и поэтому могут быть легко изменены введением эндокринные разрушители. Такое изменение может привести к индуцированному чувству голода и снижению чувства сытости, вызывая увеличение количества потребляемой пищи и неспособность чувствовать удовлетворение, что характерно для ожирения.
Некоторые ксеноэстрогены, такие как BPA, Было показано, что нонилфенол и DEHP действуют именно таким образом, изменяя экспрессию NPY и значительно изменяя пищевое поведение подвергшихся воздействию мышей. Кроме того, оловоорганические соединения, такие как триметилолово (TMT), триэтилолово (TET) и трибутилолово (TBT), могут оказывать свое действие аналогичными путями. TBT может локально нарушать регуляцию ароматазы в гипоталамусе, вызывая аномальные реакции оси HPA на гормоны. TMT работает аналогичным, но уникальным образом, вызывая первоначально экспрессию рецепторов NPY и NPY2, которой позже противодействует дегенерация нейронов в очагах поражения, вызывающая снижение сигнальной способности.
В то время как увеличение потребления пищи является Часто после воздействия на организм прибавка в весе включает также поддержание организмом заданного уровня метаболизма. Учитывая эту информацию, особенно важно отметить, что воздействие во время разработки и начального программирования этих заданных значений может быть чрезвычайно значительным на протяжении всей оставшейся жизни.
Широкий спектр оловоорганических соединений окружающей среды которые имитируют петидергические гормоны в оси HPA, как упоминалось ранее, дополнительно имитируют липидные активаторы системы каннабиноид и ингибируют активность AMPK. Уровни эндоканнабоидов высоки у людей, страдающих ожирением из-за гиперактивности сигнальных путей каннабиноидов. Было обнаружено, что именно эти высокие уровни тесно связаны с увеличенными жировыми отложениями, связывая имитаторы липидного активатора с реальным заболеванием.
Области в гипоталамус контролирует реакции, которые определяют уровень метаболизма индивидуума и метаболическую эффективность. Эти реакции являются адаптивными в том смысле, что они варьируются в зависимости от индивидуальных потребностей, всегда работая над восстановлением уставки метаболизма за счет увеличения или уменьшения метаболических функций в зависимости от меняющихся потребностей в энергии. Поскольку он адаптирован, ожидается, что он сможет достичь равновесия, если липидный баланс будет изменен гормонами через механизмы, упомянутые выше. Однако, поскольку фенотипы ожирения сохраняются, можно сделать вывод, что компоненты адаптивного ответа гипоталамуса также могут быть мишенью для ожирения.
Состав тела человека во многом предопределен до рождения, и изменения редко происходят во взрослом возрасте. Число адипоцитов увеличивается во время развития и со временем выходит на плато. После плато адипоциты ограничиваются в основном гипертрофическим ростом и, похоже, не сильно меняются с точки зрения количества клеток. Об этом свидетельствует трудность изменения соматотипов или, проще говоря, трудности, связанные с попыткой похудеть после определенного момента.
Отдельное исследование ПБДЭ, широко используемое химическое вещество в антипиренах, сделало свою роль в изменении функций гормональной оси тироид. Это открытие вызывает повышенное беспокойство, поскольку неонатальный статус щитовидной железы играет большую роль в интеграции сигналов окружающей среды матери во время развития в утробе матери, что используется для долгосрочного программирования массы тела.
Обнаружение ожирения в организме и связанные с этим эффекты ожирения могут быть побочными эффектами в результате преднамеренного введения химических веществ, вызывающих ожирение, в форме фармацевтических препаратов. Эти фармацевтические препараты, вызывающие ожирение, могут проявлять свое действие через множество мишеней.
Тиазолидиндионы (TZD), розиглитазон и пиоглитазон все используются для лечения диабета. Эти лекарственные средства действуют как агонисты рецептора PPAR-γ, что приводит к сенсибилизирующим эффектам инсулина, которые могут улучшить гликемический контроль и уровни триглицеридов в сыворотке. Несмотря на положительный эффект, который эти химические вещества могут оказывать при лечении пациентов с диабетом, введение также приводит к нежелательным побочным эффектам, опосредованным PPAR-γ, таким как периферический отек, за которым может последовать стойкое увеличение веса при длительном применении препарата период времени. Эти побочные эффекты особенно заметны у пациентов с диабетом 2, заболеванием, которое, как правило, возникает из-за переизбытка жировой ткани.
DES - синтетический эстроген, который когда-то прописывали женщинам. для снижения риска выкидыша до тех пор, пока не будет обнаружено, что он вызывает аномалии у подвергшегося воздействию потомства. Было показано, что это же химическое вещество вызывает увеличение веса у самок мышей при воздействии на них во время неонатального развития. Хотя воздействие не привело к аномальному весу при рождении, значительное увеличение веса произошло намного позже, во взрослом возрасте.
SSRI (например, пароксетин ), трициклические антидепрессанты (например, амитриптилин ), тетрациклические антидепрессанты (например, миртазапин ) и атипичные антипсихотические препараты (например, клозапин ) - все нейрофармацевтические препараты, нацеленные на рецепторы нейротрансмиттеров, которые связаны с цепями мозга, регулирующими поведение. Часто функция этих рецепторов перекрывается с регуляцией метаболизма, например с функцией рецептора H1, который при активации снижает активность AMPK. В результате прием этих препаратов может иметь побочные эффекты, в том числе повышенное накопление липидов, что может привести к ожирению.
Механизмы, лежащие в основе функции СИОЗС, трициклических антидепрессантов и атипичных нейролептиков, позволяют им всем играть потенциальную роль в изменении уставок метаболизма. TZD, в частности, был связан с регуляторной функцией в оси HPT, однако до сих пор не было получено убедительных доказательств, и необходимы дальнейшие исследования для подтверждения этих гипотез.
Хотя ожирение может быть введено в организм намеренно через введение фармацевтических препаратов, вызывающих ожирение, воздействие может также происходить в результате химического воздействия на организм ожирения, содержащегося в окружающей среде, такого как оловоорганические соединения и ксенобиотики.
Конкретные представители класса оловоорганических соединений стойких органических загрязнителей (СОЗ), а именно трибутилолово (ТБТ) и трифенилтин (TPT) очень селективны и действуют как очень сильные агонисты как рецепторов ретиноидов X (RXR α, β и γ), так и PPARγ. Эта способность нацеливаться на оба рецептора одновременно более эффективна, чем активация одного рецептора, поскольку адопогенная передача сигналов может опосредоваться через оба компонента гетеродимерного комплекса. Этот высокоэффективный механизм активации может вызывать пагубные, долгосрочные адипогенные эффекты, особенно если воздействие происходит в период развития и в молодости.
Оловоорганические соединения (химические вещества на основе олова), используемые в морских красках против обрастания, катализаторах для древесины, пластификаторах, слицидах, в промышленных системах водоснабжения и фунгицидах в пищевых продуктах, недавно были связаны с ожирением. свойства при введении в тело. Воздействие этих основных источников окружающей среды на человека чаще всего происходит в результате проглатывания загрязненных морепродуктов, сельскохозяйственных продуктов и питьевой воды, а также в результате воздействия выщелачивания из пластмасс.
Хотя исследования, в которых непосредственно измерялись уровни олова в тканях человека и крови ограничены, было определено, что уязвимость части населения в целом к воздействию оловоорганического соединения на уровнях, достаточно высоких для активации рецепторов RXR и PPARγ, весьма вероятна. Широкое использование оловоорганических соединений как в пластмассах, так и в сельском хозяйстве, а также высокое сродство химикатов еще раз подтверждает этот вывод.
Образцы печени конца 1990-х годов в Европе и Азии содержали в среднем 6 и 84 нг / г влажный вес соответственно для общего уровня олова олова, в то время как более поздние исследования показали, что уровни общего олова олова в образцах крови США составляют в среднем около 21 нг / мл с TBT, составляющим около 8 нг / мл (~ 27 нМ). Даже более поздние анализы европейских образцов крови показали, что преобладающими видами являются TPT, а не TBT при 0,09 и 0,67 нг / мл (~ 0,5-2 нМ). Были обнаружены лишь случайные следовые количества TBT. Эти результаты показывают, что воздействие органтина на человека, хотя и присутствует во многих различных популяциях, может варьироваться в зависимости от типа органатина и уровня воздействия от региона к региону.
Другие распространенные ксенобиотики, обнаруженные в окружающей среде, обладают активностью PPAR, что создает еще большую угрозу нарушению метаболического баланса. BPA из поликарбонат пластмасс, фталат пластификаторы, используемые для смягчения ПВХ-пластиков, и различные перфторалкиловые соединения (PFC), которые широко используются в качестве поверхностно-активных веществ и поверхностных репеллентов в потребительских товарах. все потенциально могут вызвать ожирение при попадании в организм. В частности, было обнаружено, что фталаты и PFC действуют как агонисты одного или нескольких PPAR. Кроме того, метаболиты DHEP, такие как MEHP, также активируют PPARγ, что приводит к проадипогенному ответу.
Хотя исследования эндокринных разрушителей или «ожирения» все еще продолжаются, последствия для общественного здравоохранения до сих пор в основном касались ожирения, диабета и сердечно-сосудистых заболеваний.
Ожирение стало глобальной эпидемией, увеличивающейся для всех групп населения. С 1980 по 2008 год показатели ожирения удвоились для взрослых и утроились для детей. Только в США было подсчитано, что почти 100 миллионов человек страдают ожирением. Традиционное мышление предполагает, что одни только диета и упражнения являются основными причинами ожирения; однако текущие экспериментальные данные показывают, что одной из причин может быть ожирение.
Ожирение может привести к потенциально изнурительным хроническим заболеваниям, таким как диабет, а некоторые воздействия окружающей среды или ожирения напрямую связаны с сахарным диабетом II типа (СД2). По оценкам, 25,8 миллиона человек, или 8,3% населения США, страдают диабетом, а общая распространенность диагностированного диабета увеличилась на 176% с 1980 по 2010 год. Болезни и экономическое бремя диабета, который является седьмой ведущей причиной. борьбы со смертью в Соединенных Штатах, которая обходится примерно в 174 миллиарда долларов в год, решается такими организациями, как Healthy People 2020, в которой диабет указан в качестве одной из 42 целей. Однако диабет является серьезным препятствием, которое необходимо преодолеть, особенно когда ожирение может быть неконтролируемой и неожиданной причиной.
Ожоги можно найти везде, от бутылок с водой до попкорна, пригодного для использования в микроволновой печи, и от сковородок с антипригарным покрытием до занавесок для душа. Люди взаимодействуют с ними ежедневно, намеренно и непреднамеренно, на работе, в школе и дома. Они представляют собой ненужную и в большинстве случаев предотвратимую потенциальную опасность для здоровья, которая может иметь большое влияние на то, как люди набирают и теряют вес.
Бисфенол-A (BPA) - это промышленное химическое и органическое соединение, которое уже более полувека используется в производстве пластмасс и смол. Он используется в таких продуктах, как игрушки, медицинские устройства, пластиковые контейнеры для пищевых продуктов и напитков, занавески для душа, стоматологические герметики и составы, а также в регистрационных квитанциях. Было показано, что BPA проникает в источники пищи из контейнеров или в организм, просто работая с продуктами, изготовленными из него. Некоторые исследователи предполагают, что BPA на самом деле снижает количество жировых клеток в организме, но в то же время увеличивает размер оставшихся; поэтому разница в весе не отображается, и человек даже может набрать больше.
Кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы (HFCS) обнаружен во многих пищевых продуктах на полках продуктовых магазинов: к 2004 году, например, на его долю приходилось 40% калорийных подсластителей, добавляемых в продукты и напитки, продаваемые в США, и он был единственным калорийным подсластителем, используемым в безалкогольных напитках. Он используется в качестве подсластителя еды и напитков и является ожирением. Действуя на инсулин и лептин в организме, HFCS потенциально увеличивает аппетит и производство жира.
Никотин - химическое вещество, содержащееся в табачных изделиях и некоторых инсектицидах. Как ожирение, никотин в основном влияет на внутриутробное развитие после курения матери. Была установлена тесная связь между курением матери и избыточным весом / ожирением в детстве, причем никотин является единственным возбудителем.
Мышьяк является металлоидом (т. Е. Элементом с некоторыми металлическими свойствами). в и на большинстве природных веществ на Земле. Его можно найти в почве, грунтовых водах, воздухе и в небольших количествах в продуктах питания. Мышьяк находит множество применений, например, в производстве инсектицидов, гербицидов, пестицидов и электронных устройств. Развитие диабета было связано с воздействием мышьяка из питьевой воды и профессионального контакта.
Пестициды - это вещества, используемые для предотвращения, уничтожения, отпугивания или ослабления вредителей, и они использовались на протяжении всей зарегистрированной истории. Некоторые пестициды сохраняются в течение коротких периодов времени, а некоторые - в течение длительного времени, которые считаются стойкими органическими загрязнителями (СОЗ). Несколько поперечных исследований показали, что пестициды являются ожирением, связывая их с ожирением, диабетом и другими заболеваниями.
Фармацевтические препараты также потенциально могут вызывать ожирение. В период с 2005 по 2008 год 11% американцев в возрасте от 12 лет и старше принимали антидепрессанты. Некоторые антидепрессанты, известные как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), потенциально могут помочь почти 100 миллионам людей с ожирением в США. Ключевой функцией антидепрессантов СИОЗС является регулирование транспортера обратного захвата серотонина (SERT), который может влияют на потребление пищи и накопление липидов, что приводит к ожирению.
Органотины, такие как трибутилолово (TBT) и трифенилтин (TPT), являются эндокринными разрушителями, которые было показано, что увеличивает запасы триглицеридов в адипоцитах. Хотя они широко используются в морской промышленности с 1960-х годов, к другим распространенным источникам воздействия на человека относятся зараженные морепродукты и моллюски, фунгициды для сельскохозяйственных культур и в качестве противогрибковых агентов, используемых при обработке древесины, промышленных водных системах и текстильных изделиях. Оловоорганические соединения также используются в производстве ПВХ-пластика и были обнаружены в питьевой воде и пищевых продуктах.
Перфтороктановая кислота (PFOA) - поверхностно-активное вещество, используемое для уменьшения трения, а также в посуде с антипригарным покрытием.. ПФОК был обнаружен в крови более 98% населения США. Это потенциальный эндокринный разрушитель. Исследования на животных показали, что пренатальное воздействие ПФОК связано с ожирением по достижении взрослого возраста.
Большинство выявленных в настоящее время ожирений в окружающей среде либо классифицируются как химические имитаторы метаболических гормонов. по всему телу или нейротрансмиттеров в мозгу. Поскольку они попадают в эти две категории, для рассмотрения открыты широкие возможности для сложных взаимодействий и различных участков действия, а также множественные молекулярные мишени. Изменение диапазонов доз, как правило, приводит к изменению фенотипов и времени воздействия, пола и гендерной предрасположенности, что еще больше усложняет то, как эти вещества влияют на организм человека.
Потому что механизмы, лежащие в основе различных эффектов ожирения настолько сложны и недостаточно изучены, что степень их роли в нынешней эпидемии ожирения может быть больше, чем когда-либо предполагалось. Эпигенетические изменения, вызванные воздействием ожирения, также следует рассматривать как возможность, поскольку они открывают возможность передачи нерегулируемых метаболических функций из поколения в поколение. Эпигенетические процессы посредством гиперметилирования регуляторных областей могут приводить к сверхэкспрессии различных белков и, следовательно, к усилению приобретенных экологических эффектов. Потребуются исследования, чтобы лучше понять механизм действия, в котором задействованы эти химические вещества, прежде чем можно будет определить степень риска воздействия и установить методы предотвращения и удаления из окружающей среды.
 | Найдите obesogen в Wiktionary, бесплатном словаре. |
