Войти
A нейтральная сеть набор генов, связанных точечными мутациями, которые имеют эквивалентную функцию или пригодность. Каждый узел представляет последовательность гена, а каждая линия представляет мутацию, соединяющую две последовательности. Нейтральные сети можно рассматривать как высокие плоские плато в фитнес-ландшафте. Во время нейтральной эволюции гены могут случайным образом перемещаться через нейтральные сети и пересекать области пространства последовательностей, что может иметь последствия для устойчивости и эволюционируемости.
Нейтральные сети существуют в фитнес-ландшафтах, поскольку белки устойчивы к мутациям. Это приводит к расширенным сетям генов эквивалентной функции, связанных нейтральными мутациями. Белки устойчивы к мутациям, потому что многие последовательности могут складываться в очень похожие структурные складки. Белок принимает ограниченный набор нативных конформаций, потому что эти конформеры имеют более низкую энергию, чем развернутые и неправильно свернутые состояния (ΔΔG сворачивания). Это достигается за счет распределенной внутренней сети кооперативных взаимодействий (гидрофобных, полярных и ковалентных ). Структурная устойчивость белка является результатом того, что несколько одиночных мутаций достаточно разрушительны, чтобы нарушить функцию. Белки также эволюционировали, чтобы избежать агрегации, поскольку частично свернутые белки могут объединяться с образованием больших, повторяющихся, нерастворимых белковых фибрилл и масс. Имеются данные, свидетельствующие о том, что белки демонстрируют отрицательные конструктивные особенности для уменьшения воздействия склонных к агрегации мотивов бета-листов в своих структурах. Кроме того, есть некоторые свидетельства того, что сам генетический код может быть оптимизирован таким образом, что большинство точечных мутаций приводят к аналогичным аминокислотам (консервативный ). Вместе эти факторы создают распределение эффектов приспособленности мутаций, которое содержит высокую долю нейтральных и почти нейтральных мутаций.
Нейтральные сети являются подмножеством последовательности в пространстве последовательностей, которые имеют эквивалентную функцию и поэтому образуют широкое плоское плато в фитнес-ландшафте. Нейтральная эволюция поэтому может быть визуализирована как популяция, распространяющаяся от одного набора узлов последовательности через нейтральную сеть к другому кластеру узлов последовательности. Поскольку большая часть эволюции считается нейтральной, большая часть изменений генов - это движение через обширные нейтральные сети.
Каждый кружок представляет функциональный вариант гена, а линии представляют точечные мутации между ними. Светлые области сетки имеют низкую степень соответствия , темные области имеют высокую степень соответствия. (a ) У белых кругов мало нейтральных соседей, у черных кругов много. Светлые области сетки не содержат кружков, потому что эти последовательности плохо приспособлены. (b ) Прогнозируется, что в нейтральной сети популяция будет развиваться к центру и дальше от «скал пригодности» (темные стрелки). Чем больше нейтральных соседей имеет последовательность, тем больше устойчив к мутациям, поскольку мутации с большей вероятностью просто нейтрально преобразуют его в такую же функциональную последовательность. Действительно, если есть большие различия между количеством нейтральных соседей разных последовательностей в нейтральной сети, прогнозируется, что популяция будет развиваться в сторону этих устойчивых последовательностей. Иногда это называется циркум-нейтральностью и представляет собой перемещение популяций от обрывов в ландшафте пригодности.
В дополнение к моделям in silico, эти процессы начинают подтверждаться экспериментальной эволюцией цитохром P450s и B-лактамаза.
Интерес к взаимодействию между генетическим дрейфом и отбором возник с 1930-х годов, когда сдвиг - Согласно теории баланса, в некоторых ситуациях генетический дрейф может способствовать более поздней адаптивной эволюции. Хотя специфика теории была в значительной степени дискредитирована, она привлекла внимание к возможности того, что дрейф может генерировать загадочные вариации, которые, хотя и нейтральны по отношению к текущей функции, могут влиять на выбор новых функций (эволюционируемость ).
По определению, все гены в нейтральная сеть имеет эквивалентную функцию, однако некоторые из них могут проявлять беспорядочные связи, которые могут служить отправными точками для адаптивного развития к новым функциям. С точки зрения пространства последовательностей, современные теории предсказывают, что если нейтральные сети для двух разных видов деятельности перекрываются, нейтрально развивающееся население может распространяться в регионы нейтральной сети первого вида деятельности, которые позволяют ему получить доступ ко второму. Это будет только в том случае, когда расстояние между видами деятельности меньше, чем расстояние, на которое может охватывать нейтрально развивающееся население. Степень взаимопроникновения двух сетей будет определять, насколько распространены загадочные вариации беспорядочной активности в последовательности
Тот факт, что нейтральные мутации, вероятно, были широко распространены, был предложен Фризом и Йошидой в 1965 году. Мотоо Кимура позже выкристаллизовал теорию нейтральной эволюции в 1968 г., когда Кинг и Джакс независимо друг от друга предложили аналогичную теорию (1969). Кимура вычислил скорость нуклеотидных замен в популяции (то есть среднее время замены одной пары оснований в геноме) и обнаружил, что она составляет ~ 1,8 года. Согласно формуле Холдейна, такая высокая частота недопустима для любой популяции млекопитающих. Таким образом, он пришел к выводу, что у млекопитающих должны преобладать нейтральные (или почти нейтральные) мутации с заменой нуклеотидов в ДНК. Он подсчитал, что такие мутации происходят примерно со скоростью 0-5 в год на гамету.
Простая карта генотип-фенотип. В последующие годы возникла новая парадигма, согласно которой РНК стала молекулой-предшественником ДНК. Принцип первичной молекулы был выдвинут еще в 1968 году Криком и привел к тому, что сейчас известно как Гипотеза мира РНК. ДНК обнаружена преимущественно, как полностью спаренные двойные спирали, в то время как биологическая РНК является одноцепочечной и часто проявляет сложные взаимодействия спаривания оснований. Это связано с его повышенной способностью образовывать водородные связи, факт, который происходит из-за наличия дополнительной гидроксильной группы в сахаре рибоза.
В 1970-е годы Штейн и М. Уотерман заложил основу для комбинаторики вторичных структур РНК. Уотерман дал первое теоретико-графическое описание вторичных структур РНК и связанных с ними свойств, а также использовал их для создания эффективного алгоритма сворачивания минимальной свободной энергии (MFE). Вторичную структуру РНК можно рассматривать как диаграмму по N помеченным вершинам с ее парами оснований Уотсона-Крика, представленными как непересекающиеся дуги в верхней полуплоскости. Следовательно, вторичная структура является каркасом, имеющим множество последовательностей, совместимых с предполагаемыми ограничениями спаривания оснований. Позже Смит и Уотерман разработали алгоритм, который выполнял локальное выравнивание последовательностей. Другой алгоритм предсказания для вторичной структуры РНК был дан Нусинов Алгоритм Нусинова описал проблему сворачивания двухбуквенного алфавита как задачу оптимизации плоского графа, где максимальное количество - это число совпадений в строке последовательности.
Придет 1980 год, Хауэлл и др. вычислил производящую функцию всех сверток последовательности, пока D. Санкофф (1985) описал алгоритмы выравнивания конечных последовательностей, предсказания вторичных структур РНК (сворачивание) и реконструкции протопоследовательностей на филогенетическом дереве. Позже Waterman и Temple (1986) создали алгоритм полиномиального времени динамического программирования (DP) для прогнозирования общего RNA вторичная структура. в то время как в 1990 году Джон Маккаскилл представил алгоритм DP с полиномиальным временем для вычисления полной равновесной статистической суммы вторичной структуры РНК.
М. Цукер реализовал алгоритмы для вычисления вторичных структур MFE РНК на основе работ Нуссинова и др., Смита и Уотермана и Studnicka и др. Позже Л. Хофакер (и др., 1994) представил Венский пакет РНК, программный пакет, который объединяет фолдинг MFE и вычисление статистической суммы, а также вероятностей спаривания оснований.
Питер Шустер и У. Фонтана (1994) сместили акцент в сторону последовательностей на структурные карты (генотип-фенотип ). Они использовали алгоритм обратного сворачивания, чтобы получить вычислительные доказательства того, что последовательности РНК, имеющие одну и ту же структуру, случайным образом распределены в пространстве последовательностей. Они заметили, что общие структуры могут быть получены из случайной последовательности всего за несколько мутаций. Эти два факта приводят их к заключению, что пространство последовательностей, по-видимому, пронизано нейтральными сетями ближайших соседних мутантов, которые складываются в одну и ту же структуру.
В 1997 г. К. Рейдис Стадлер и Шустер заложил математические основы для изучения и моделирования нейтральных сетей вторичных структур РНК. Используя модель случайного графа , они доказали существование порогового значения для связности случайных подграфов в пространстве конфигурации, параметризованного λ, долей нейтральных соседей. Они показали, что сети связаны и проникают в пространство последовательностей, если доля нейтральных ближайших соседей превышает λ *, пороговое значение. Ниже этого порога сети делятся на самый большой гигантский компонент и несколько меньших. Ключевые результаты этого анализа касались пороговых функций плотности и связности для нейтральных сетей, а также гипотезы Шустера о пространстве форм.
