SLC7A8 Путь передачи сигналов LysRS-Ap 4 A-MITFLysRS -Ap 4 Путь передачи сигналов A-MITF был впервые обнаружен в тучные клетки, в которых путь A митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) активируется при стимуляции аллергеном. Связывание иммуноглобулина E с высокоаффинным рецептором IgE (FcεRI ) дает стимул, с которого начинается е каскад.
Лизил- тРНК-синтетаза (LysRS) обычно находится в мультисинтетазном комплексе. Этот комплекс состоит из девяти различных аминоацил-тРНК-синтетаз и трех каркасных белков и был назван «сигнаносомой» из-за его некаталитических функций передачи сигналов. После активации LysRS фосфорилируется по серину 207 MAPK-зависимым образом. Это фосфорилирование заставляет LysRS изменять свою конформацию, отделяться от комплекса и перемещаться в ядро, где он связывается с кодирующим нуклеотид-связывающим белком 1 гистидиновой триады (HINT1), образуя таким образом ингибирующий комплекс MITF-HINT1. Конформационное изменение также переключает активность LysRS с аминоацилирования лизиновой тРНК на продукцию диаденозинтетрафосфата (Ap4A). Ap4A, который представляет собой аденозин, соединенный с другим аденозином через 5’-5’-тетрафосфатный мостик, связывается с HINT1, и это высвобождает MITF из ингибиторного комплекса, позволяя ему транскрибировать свои гены-мишени. В частности, Ap4A вызывает полимеризацию молекулы HINT1 в филаменты. Полимеризация блокирует интерфейс для MITF и, таким образом, предотвращает связывание двух белков. Этот механизм зависит от точной длины фосфатного мостика в молекуле Ap4A, поэтому другие нуклеотиды, такие как ATP или AMP, не будут влиять на него.
MITF также является неотъемлемой частью меланоцитов, где он регулирует экспрессию ряда белков с меланогенным потенциалом. Непрерывная экспрессия MITF на определенном уровне является одним из необходимых факторов для пролиферации клеток меланомы, их выживания и предотвращения обнаружения иммунными клетками хозяина посредством распознавания Т-клетками антигена, ассоциированного с меланомой (мелан-А). Было показано, что посттрансляционные модификации молекул HINT1 влияют на экспрессию гена MITF, а также на связывание Ap4A. Было показано, что мутации в самом HINT1 являются причиной аксональной невропатии. Регуляторный механизм основан на ферменте диаденозинтетрафосфатгидролазе, члене ферментативного семейства Nudix типа 2 (NUDT2), который расщепляет Ap4A, делает возможным связывание HINT1 с MITF и, таким образом, подавляет экспрессию транскрибируемого MITF. гены. Также было показано, что сам NUDT2 связан с карциномой груди человека, где он способствует клеточной пролиферации. Фермент имеет размер 17 кДа и может свободно диффундировать между ядром и цитозолем, что объясняет его присутствие в ядре. Также было показано, что он активно транспортируется в ядро за счет прямого взаимодействия с N-концевым доменом импортина-β при иммунологической стимуляции тучных клеток. Все больше данных указывает на тот факт, что сигнальный путь LysRS-Ap4A-MITF фактически является неотъемлемым аспектом контроля транскрипционной активности MITF.
Активация сигнального пути LysRS-Ap4A-MITF с помощью изопротеренола подтверждено в кардиомиоцитах. Специфическая для сердца изоформа MITF является основным регулятором сердечного роста и гипертрофии, отвечающим за рост сердца и физиологический ответ кардиомиоцитов на бета-адренергическую стимуляцию.
Фосфорилирование
MITF фосфорилируется по нескольким остаткам серина и тирозина. Фосфорилирование серина регулируется несколькими сигнальными путями, включая MAPK / BRAF / ERK, рецепторную тирозинкиназу KIT, GSK-3 и mTOR. Кроме того, несколько киназ, включая PI3K, AKT, SRC и P38, также являются критическими активаторами фосфорилирования MITF.. Напротив, фосфорилирование тирозина индуцируется присутствием онкогенной мутации KIT D816V. Этот путь KIT зависит от передачи сигналов активации семейства белков SRC. Индукция фосфорилирования серина часто изменяемым путем MAPK / BRAF и путем GSK-3 в меланоме регулирует ядерный экспорт MITF и тем самым снижает активность MITF в ядре. Точно так же фосфорилирование тирозина, опосредованное наличием онкогенной мутации KIT D816V, также увеличивает присутствие MITF в цитоплазме.
Взаимодействия
Большинство факторов транскрипции действуют совместно с другие факторы посредством белок-белковых взаимодействий. Ассоциация MITF с другими белками является критическим шагом в регуляции транскрипционной активности, опосредованной MITF. Некоторые обычно изучаемые взаимодействия MITF включают взаимодействия с MAZR, PIAS3, hUBC9, PKC1 и LEF1. Изучение разнообразия структур дает представление о различных ролях MITF в клетке.
Связанный с Myc фактор, связанный с белком цинковых пальцев (MAZR), взаимодействует с Zip-доменом MITF. При совместной экспрессии как MAZR, так и MITF увеличивают промоторную активность гена mMCP-6. MAZR и MITF вместе трансактивируют ген mMCP-6. MAZR также играет роль в фенотипической экспрессии тучных клеток в ассоциации с MITF.
PIAS3 является ингибитором транскрипции, который действует, ингибируя активность связывания ДНК STAT3. PIAS3 напрямую взаимодействует с MITF, а STAT3 не мешает взаимодействию между PIAS3 и MITF. PIAS3 функционирует как ключевая молекула в подавлении транскрипционной активности MITF. Это важно при рассмотрении развития тучных клеток и меланоцитов.
MITF, TFE3 и TFEB являются частью основного семейства факторов транскрипции спираль-петля-спираль-лейциновая застежка-молния. Каждый белок, кодируемый семейством факторов транскрипции, может связывать ДНК. MITF необходим для развития меланоцитов и глаз, и новые исследования показывают, что TFE3 также необходим для развития остеокластов, функции, дублирующей MITF. Комбинированная потеря обоих генов приводит к тяжелому остеопетрозу, указывая на взаимодействие между MITF и другими членами его семейства факторов транскрипции. В свою очередь, TFEB был назван главным регулятором биогенеза лизосом и аутофагии. Интересно, что MITF, TFEB и TFE3 раздельные роли в модулировании аутофагии, вызванной голоданием, были описаны при меланоме. Более того, белки MITF и TFEB напрямую регулируют экспрессию мРНК и белка друг друга, в то время как их субклеточная локализация и транскрипционная активность подвержены аналогичной модуляции, например сигнальный путь mTOR.
представляет собой убиквитин. конъюгированный фермент, белки которого связываются с MITF. Хотя известно, что hUBC9 действует преимущественно с SENTRIN / SUMO1, анализ in vitro продемонстрировал большую фактическую связь с MITF. hUBC9 является важным регулятором дифференцировки меланоцитов. Для этого он нацелен на MITF для деградации протеасом.
Белок 1, взаимодействующий с протеинкиназой C (PKC1), ассоциируется с MITF. Их ассоциация снижается при активации клеток. Когда это происходит, MITF отключается от PKC1. PKC1 сам по себе, обнаруженный в цитозоле и ядре, не имеет известной физиологической функции. Однако он обладает способностью подавлять транскрипционную активность MITF и может действовать как in vivo негативный регулятор транскрипционной активности, индуцированной MITF.
Результатом функционального взаимодействия между MITF и лимфоидным увеличивающим фактором (LEF-1) является в синергической трансактивации промотора гена допахромтаутомеразы, который является ранним маркером меланобластов. LEF-1 участвует в процессе регуляции передачи сигналов Wnt. LEF-1 также взаимодействует с белками, родственными MITF, такими как TFE3. MITF является модулятором LEF-1, и эта регуляция обеспечивает эффективное распространение сигналов Wnt во многих клетках.
Регуляция трансляции
Регуляция трансляции MITF все еще остается неисследованной областью, где есть только два равноправных узла. рассмотрел документы (по состоянию на 2019 год), подчеркнув важность. Во время глутаминового голодания клеток меланомы увеличивается количество транскриптов ATF4, а также трансляция мРНК из-за фосфорилирования eIF2α. Эта цепочка молекулярных событий приводит к двум уровням подавления MITF: во-первых, белок ATF4 связывает и подавляет транскрипцию MITF, а во-вторых, eIF2α блокирует трансляцию MITF, возможно, за счет ингибирования eIF2B с помощью eIF2α.
MITF также может быть непосредственно трансляционно модифицирован с помощью РНК-геликазы DDX3X. 5 'UTR MITF содержит важные регуляторные элементы (IRES ), которые распознаются, связываются и активируются DDX3X. Хотя 5'-UTR MITF состоит только из 123 нуклеотидных участков, предполагается, что эта область сворачивается в энергетически выгодные вторичные структуры РНК, включая многоразветвленные петли и асимметричные выпуклости, которые характерны для элементов IRES. Активация этой цис-регуляторных последовательностей с помощью DDX3X способствует экспрессии MITF в клетках меланомы.
См. Также
Ссылки
Внешний ссылки
Последняя правка сделана 2021-05-30 10:07:51
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
