Экулизумаб

Экулизумаб, продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Солирис, является лекарством, используемым для лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии. (ПНГ), атипичный гемолитико-уремический синдром (aHUS) и оптический нейромиелит. У людей с ПНГ он снижает как разрушение красных кровяных телец, так и потребность в переливании крови, но не влияет на риск смерти. Экулизумаб был первым лекарством, одобренным для каждого из его применений, и его одобрение было предоставлено на основании небольших испытаний. Его вводят в клинике путем внутривенной (IV) инфузии.

Побочные эффекты включают риск менингококковой инфекции, и он назначается только тем, кто участвует в стратегии оценки и снижения риска, которая включает консультирование людей, и придерживается ее. и обеспечение их вакцинации. Это гуманизированное моноклональное антитело, функционирующее в качестве концевого комплементарного ингибитора.

Оно было разработано, произведено и продано Alexion Pharmaceuticals, патентная эксклюзивность которой действовала до 2017 года.

• 1 Применение в медицине
• 2 Побочные эффекты
• 3 Фармакология
  • 3.1 Химия
• 4 Общество и культура
  • 4.1 Утверждение регулирующих органов
  • 4.2 Экономика
  • 4.3 Конкуренция биосимиляров
• 5 См. Также
• 6 Ссылки
• 7 Внешние ссылки

Экулизумаб используется для лечения атипичных гемолитико-уремический синдром (aHUS) и пароксизмальная ночная гемоглобинурия (PNH). Для людей с ПНГ он улучшает качество жизни и снижает потребность в переливании крови, но не влияет на риск смерти. По-видимому, это не влияет на риск образования тромбов, миелодиспластического синдрома, острого миелогенного лейкоза или апластической анемии. Экулизумаб также используется для лечения расстройства оптического спектра нейромиелита у взрослых с положительными антителами к аквапорину-4 (AQP4).

Экулизумаб также изучался в качестве средства лечения дефицита CD55, а также известный как синдром Чапля, редкое генетическое заболевание иммунной системы. Получив разрешение на использование не по назначению, Куролап и его коллеги лечили пациентов этим препаратом и обнаружили положительные клинические и лабораторные результаты в течение 18-месячного периода.

Экулизумаб вводится в кабинете врача или в клинике путем внутривенной инфузии.

Женщинам не следует беременеть во время приема экулизумаба, а беременным женщинам следует принимать его только в том случае, если это явно необходимо.

Экулизумаб имеет предупреждение в виде черного ящика о риске менингококковой инфекции и может назначаться только врачами, которые зарегистрировались и соблюдают стратегия оценки и снижения риска, требуемая FDA, которая включает в себя консультирование врачей людей, которым они назначают препарат, предоставление им учебных материалов и обеспечение их вакцинации, все из которых должно быть задокументировано.

Экулизумаб подавляет активацию терминального комплемента и, следовательно, делает людей уязвимыми для заражения инкапсулированными организмами. У людей, получавших экулизумаб, наблюдались опасные для жизни и смертельные менингококковые инфекции. У людей, получающих экулизумаб, риск развития инвазивной менингококковой инфекции повышается в 2000 раз. Из-за повышенного риска менингококковых инфекций рекомендуется вакцинация против менингококков по крайней мере за 2 недели до приема экулизумаба, если только риски отсрочки лечения экулизумабом не перевешивают риск развития менингококковой инфекции, и в этом случае менингококковая вакцина следует управлять как можно скорее. Людям, получающим экулизумаб, рекомендуются конъюгированная менингококковая вакцина серогрупп A, C, W, Y и менингококковая вакцина серогруппы B. Получение рекомендованных прививок может не предотвратить все менингококковые инфекции, особенно от негруппируемого N. менингидита. В 2017 году стало ясно, что экулизумаб вызвал инвазивное менингококковое заболевание, несмотря на вакцинацию, поскольку он препятствует способности антименингококковых антител защищать от инвазивного заболевания.

На этикетках препарата также есть предупреждения о тяжелой анемии в результате разрушения красных кровяных телец, а также в тяжелых случаях образования тромбов в мелких кровеносных сосудах.

Головные боли - очень частые побочные эффекты, встречающиеся более чем у 10% людей. кто принимает препарат.

Общие побочные эффекты (встречающиеся у 1–10% людей, принимающих препарат) включают инфекции (пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, простуды и инфекции мочевыводящих путей), потеря белых кровяных телец, потеря красных кровяных телец, анафилактическая реакция, реакция гиперчувствительности, потеря аппетита, изменения настроения, такие как депрессия и беспокойство, ощущение покалывания или онемения, помутнение зрения, головокружение, звон в ушах, сердце па Питация, высокое кровяное давление, низкое кровяное давление, повреждение сосудов, перитонит, запор, расстройство желудка, вздутие живота, кожный зуд, повышенное потоотделение, пятна от небольших кровотечений под кожей и покраснение кожи, крапивница, мышечные спазмы, боль в костях, боль в спине, боль в шее, опухшие суставы, повреждение почек, болезненное мочеиспускание, спонтанная эрекция, общий отек, боль в груди, слабость, боль в месте инфузии и повышение уровня трансаминаз.

Экулизумаб специфически связывается с концевым компонентом 5 комплемента или С5, который действует на поздней стадии каскада дополнений. При активации C5 участвует в активации клеток-хозяев, тем самым привлекая провоспалительные иммунные клетки, а также разрушает клетки, вызывая порообразование. За счет подавления каскада комплемента в этот момент нормальные функции профилактики заболеваний проксимальной системы комплемента в значительной степени сохраняются, в то время как свойства C5, которые вызывают воспаление и разрушение клеток, затрудняются.

Экулизумаб ингибирует расщепление C5 посредством конвертазы C5 в C5a, сильнодействующего анафилатоксина с протромботическими и провоспалительными свойствами, и C5b, который затем образует терминальный комплекс комплемента C5b-9, который также обладает протромботическим и провоспалительным действием. И C5a, и C5b-9 вызывают комплемент-опосредованные события, характерные для ПНГ и aHUS.

Считается, что метаболизм экулизумаба происходит через лизосомальные ферменты, которые расщеплять антитело с образованием небольших пептидов и аминокислот. объем распределения экулизумаба у людей приближается к плазме.

Chemistry

. Экулизумаб представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело против белка комплемента С5. Это иммуноглобулин G-каппа (IgGκ), состоящий из константных областей человека и определяющих комплементарность областей мыши, привитых к вариабельным областям легкой и тяжелой цепей человека. Соединение содержит две тяжелые цепи из 448 аминокислот и две легкие цепи из 214 аминокислот и имеет молекулярную массу примерно 148 килодальтон (кДа).

Разрешение регулирующих органов

Экулизумаб был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) США в марте 2007 г. для лечения ПНГ. Экулизумаб имеет эксклюзивные права до 2017 г., что защищает его от конкурса до 2017 года. Когда FDA одобрило его в сентябре 2011 года для лечения aHUS, оно обозначило его как орфанный препарат.

Одобрение FDA 2011 года было основано на двух небольших проспективных исследованиях с участием 17 человек и 20 человек.

Европейское агентство по лекарственным средствам одобрило его для лечения ПНГ в июне 2007 г., а в ноябре 2011 г. - для лечения аГУС. Министерство здравоохранения Канады одобрило его в 2009 г. для лечения ПНГ, а в 2013 г. - в качестве единственного препарата для лечения аГУС.

Экулизумаб был одобрен FDA для применения AQP4 + NMO в 2019 г. на основании результатов Исследование PREVENT.

Экономика

По состоянию на 2014 г. не было достаточных доказательств того, что терапия экулизумабом улучшает продолжительность жизни у людей с пароксизмальной ночной гемоглобинурией, и низкая рентабельность.

В 2010 году Алексион оценил Солирис как самый дорогой препарат в мире, примерно в 409 500 долларов США в год в Соединенных Штатах (2010), 430 000 евро в год за продолжающееся лечение в в Великобритании и 500 000 долларов в год в Канаде (2014). Alexion начал продавать Soliris в 2008 году, заработав 295 миллионов долларов в 2007 году, при этом цена акций выросла до 130% в 2010 году.

В декабре 2013 года государственный закупщик фармацевтических препаратов Новой Зеландии Pharmac отклонил предложение о субсидировании препарат после того, как Alexion отказался сдвинуться с места на цене 670 000 новозеландских долларов (590 000 долларов США) на человека в год, и экономический анализ Pharmac показал, что цена должна быть снижена вдвое, прежде чем лекарство станет достаточно рентабельным для субсидирования. Решение Pharmac расстроило многих людей с ПНГ в Новой Зеландии, хотя Pharmac не исключила, что пересмотрит решение позже, если препарат будет доступен по более низкой цене.

Согласно отчету 2014 года, Рынок орфанных препаратов становится все более прибыльным по ряду причин. Стоимость клинических испытаний орфанных лекарств существенно ниже, чем для других болезней - размеры испытаний, естественно, намного меньше, чем для более распространенных болезней, от которых страдает большее количество людей. Небольшие клинические испытания и небольшая конкуренция дают этим бесхозным агентам преимущество, когда они попадают на рассмотрение регулирующих органов. Дальнейшее снижение стоимости разработки происходит из-за налоговых льгот, предусмотренных Законом о лекарственных препаратах для сирот 1983 года. В среднем стоимость орфанных препаратов на одного человека «в шесть раз выше, чем стоимость орфанных лекарств, что является четким показателем их ценовой способности». Несмотря на то, что количество сиротских болезней намного меньше, затраты на одного человека являются самыми большими и, как ожидается, вырастут с более широким использованием государственных субсидий.

В декабре 2014 года правительство провинции Онтарио, Канада договорилась о цене с производителем, это единственный препарат, одобренный Министерством здравоохранения Канады для лечения аГУС. Люди могут подать заявку на получение этого пособия «из соображений сострадания» «в индивидуальном порядке, например, люди, которые были экстренно госпитализированы из-за немедленного осложнения, угрожающего жизни, конечностям или органам». Тогда он уже был «профинансирован правительством Онтарио для лечения другого редкого заболевания, пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ), через сделку оптовых закупок, заключенную премьер-министрами провинций в 2011 году».

В феврале 2015 года, Канадский регулятор цен на лекарства предпринял редкий шаг и назначил слушание по делу Soliris, обвинив Alexion в превышении допустимого ценового предела в соответствии с «Самым высоким международным сравнением цен» (HIPC). В июне 2015 года Совет по обзору цен на патентованные лекарства (PMPRB) в соответствии с Канадским законом о патентах провел предварительные слушания в Оттаве, Онтарио, для изучения утверждений. Джон Хаслам, президент и генеральный менеджер компании Alexion Canada, расположенной в Онтарио, был назван одним из респондентов. Alexion взимает с Канады 700 000 долларов с человека в год, больше, чем где-либо еще в мире. Алексион отрицает претензии. В Канаде «провинциальные планы приема лекарств уже договорились о секретных скидках на Солирис для многих пациентов, которых они обслуживают».

По состоянию на 2015 год, в то время как экулизумаб в ПНГ был связан с 1,13 дополнительных лет жизни и 2,45 года качества жизни QALY, были высокие дополнительные затраты (5,24 миллиона канадских долларов) и значительные альтернативные издержки. В канадском исследовании 2014 года было подсчитано, что стоимость лечения на год жизни, полученная после лечения, составила 4,62 миллиона канадских долларов (4 571 564 доллара США), а стоимость одного года жизни с поправкой на качество - 2,13 миллиона канадских долларов (2112 398 долларов США) ". Дополнительные затраты на год жизни и на полученный QALY составляет 4,62 миллиона канадских долларов и 2,13 миллиона канадских долларов, соответственно. Исходя из установленных пороговых значений, альтернативные издержки финансирования экулизумаба составляют 102,3 дисконтированных QALY на одного финансируемого пациента ».

К 2015 году отраслевые аналитики и академические исследователи согласились с этим высокая цена орфанных препаратов, таких как экулизумаб, не связана с расходами на исследования, разработки и производство: их цена произвольна, и они стали более прибыльными, чем традиционные лекарства. Сачдев Сидху, ученый из Университета Торонто, проработавший десять лет в Genentech до академических кругов, подсчитал, что на общественную науку приходится более 80% работы. «Общественные ресурсы пошли на понимание молекулярной основы болезни, общественные ресурсы пошли на технологию для производства антител и, наконец, Алексион, к их чести, вроде как собрал части». Стоимость производства моноклональных антител Солириса составляет менее «1 процента от цены препарата», - сказал он.

Верховный суд Бразилии в апреле 2018 года постановил нарушить патент на Солирис в Бразилии в соответствии с местным законодательством.. Это лекарство предоставлялось только государственной системой здравоохранения (SUS ), и теперь оно может производиться другими компаниями в этой стране.

Конкуренция биосимиляров

Хотя FDA будет не утверждать заявки на применение биоподобных препаратов для экулизумаба до 16 марта 2019 г., продолжаются споры о продолжительности периодов исключительности. Национальные регулирующие органы защищают производителей орфанных лекарств от конкуренции с биоподобными препаратами в течение многолетнего периода эксклюзивности, который оспаривается по мере открытия рынков и заключения международных торговых сделок, таких как Транстихоокеанское партнерство (TPP). Дженерик под торговой маркой «Элизария» доступен в России.

• Цены на рецептурные препараты в США

• «Экулизумаб» «. Информационный портал о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.