Войти
| компонент 5 комплемента | |
|---|---|
 Схематическое изображение трехмерной структуры комплемента 5a | |
| Идентификаторы | |
| Символ | C5 |
| ген NCBI | 727 |
| HGNC | 1331 |
| OMIM | 120900 |
| RefSeq | NM_001735 |
| UniProt | P01031 |
| Другие данные | |
| Локус | Chr.9 q34.1 |
C5a - фрагмент белка, высвобождаемый в результате расщепления компонент комплемента C5 протеазой C5-конвертазой во фрагменты C5a и C5b. C5b важен в поздних событиях каскада комплемента, упорядоченной серии реакций, которые координируют несколько основных защитных механизмов, включая ng формирование комплекса мембранной атаки (MAC), одного из основных видов оружия врожденной иммунной системы, который формируется как автоматический ответ на вторжение посторонних частиц и микробных захватчиков. По сути, он протыкает микроскопические отверстия в этих посторонних предметах, вызывая потерю воды, а иногда и смерть. C5a, другой продукт расщепления C5, действует как сильно воспалительный пептид, стимулируя активацию комплемента, образование MAC, привлечение клеток врожденного иммунитета и высвобождение гистамина, участвующего в аллергических реакциях. Происхождение C5 находится в гепатоцитах, но его синтез также может быть обнаружен в макрофагах, где он может вызывать местное увеличение C5a. C5a - хемотаксический агент и анафилатоксин; он важен для врожденного иммунитета, но он также связан с адаптивным иммунитетом. Повышенная продукция C5a связана с рядом воспалительных заболеваний.
Человеческий полипептид C5a содержит 74 аминокислоты и имеет 11 кДа. ЯМР-спектроскопия доказала, что молекула состоит из четырех спиралей и соединена пептидными петлями с тремя дисульфидными связями между спиралями IV и II, III. На N-конце имеется короткая 1,5-витковая спираль, но вся агонистическая активность происходит на С-конце. C5a быстро метаболизируется сывороточным ферментом карбоксипептидазой B до 72-аминокислотной формы C5a des-Arg без C-концевого аргинина.
C5a представляет собой анафилатоксин, вызывающий повышенную экспрессию молекул адгезии на эндотелии, сокращение гладких мышц и повышенную проницаемость сосудов. C5a des-Arg - гораздо менее мощный анафилатоксин. Как C5a, так и C5a des-Arg могут запускать дегрануляцию тучных клеток, высвобождая провоспалительные молекулы гистамин и TNF-α. C5a также является эффективным хемоаттрактантом, инициирующим накопление комплемента и фагоцитарных клеток в участках инфекции или рекрутирование антигенпрезентирующих клеток в лимфатические узлы. C5a играет ключевую роль в увеличении миграции и адгезии нейтрофилов и моноцитов к стенкам сосудов. Лейкоциты активируются за счет активации интегрина авидности, липоксигеназного пути и метаболизма арахидоновой кислоты. C5a также модулирует баланс между активирующими и ингибирующими IgG рецепторами Fc на лейкоцитах, тем самым усиливая аутоиммунный ответ.
C5a взаимодействует с рецептором белком C5aR (CD88 ) на поверхности клеток-мишеней, таких как макрофаги, нейтрофилы и эндотелиальные клетки. C5aR является членом суперсемейства белков рецепторов, связанных с G-белками, по прогнозам имеющим семь трансмембранных спиральных доменов, состоящих из в основном гидрофобных аминокислотных остатков, образующих три внутри- и три экстра- клеточные петли с внеклеточным N-концом и внутриклеточным C-концом.
Связывание C5a с рецептором представляет собой двухэтапный процесс: взаимодействие между основными остатками в спиральном ядре C5a и кислотными остатками во внеклеточном N-концевом домене позволяет C-концу C5a связываться с остатками в трансмембранных доменах рецепторов. Последнее взаимодействие приводит к активации рецептора, и передача сигнала связывания лиганда через клеточную плазматическую мембрану в цитоплазматический G-белок Gi тип GNAI2.
Чувствительность C5aR к стимуляции C5a составляет усиливается воздействием липополисахаридов, но это не связано с активацией C5aR. C5L2 - еще один рецептор C5a, который, как полагают, регулирует эффекты C5a-C5aR. По-видимому, существуют противоречивые данные, показывающие, что активность рецептора-ловушки, придающая противовоспалительные свойства, а также сигнальная активность, обеспечивающая провоспалительные свойства.
C5a является мощным медиатором воспаления и, по-видимому, является ключевым фактор развития патологии многих воспалительных заболеваний с участием системы комплемента, таких как сепсис, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, системная красная волчанка, псориаз. Ингибитор C5a, который может блокировать его эффекты, может быть полезен в медицинских целях. Другим кандидатом является PMX53 или PMX205, которые высокоспецифичны для CD88 и эффективно снижают воспалительный ответ. C5a был идентифицирован как ключевой медиатор дисфункции нейтрофилов при сепсисе, при этом блокада антителами C5a улучшает результаты в экспериментальных моделях. Это также было показано на людях, где дисфункция нейтрофилов, опосредованная C5a, предсказывала последующую нозокомиальную инфекцию и смерть от сепсиса. Недавние данные показывают, что C5a не только нарушает фагоцитоз нейтрофилов, но также нарушает созревание фагосом, вызывая заметное изменение фосфопротеомного ответа нейтрофилов на бактериальные мишени.
