Дронедарон

Дронедарон

Клинические данные
Торговые наименования	Multaq
AHFS / Наркотики. com	Монография
MedlinePlus	a609034
Данные лицензии	EUEMA : по ИНН
Беременность. категория	US:X (Противопоказано)
Маршруты. введения	Устный
Код АТС	C01BD07 (ВОЗ )
Правовой статус
Правовой статус	US:-only
Фармакокинетические данные
Биодоступность	15% (с пищей с высоким содержанием жиров)
Связывание с белками	>98%
Метаболизм	Обширный печеночный (в основном с помощью CYP3A )
Период полувыведения	13–19 часов
Выведение	Кал (84%), моча (~ 6%)
Идентификаторы
Название ИЮПАК N- (2- Бутил-3- (п- (3- (дибутиламино) пропокси) бензоил) -5-бензофуранил) метансульфонамид
Номер CAS	141626-36-0
PubChem CID	208898
IUPHAR / BPS	7465
ChemSpider	180996
UNII	JQZ1L091Y2
KEGG	D02537
ChEBI	CHEBI: 50659
ChEM 335>ChEMBL184412
CompTox Dashboard (EPA )	DTXSID3048653
ECHA InfoCard	100.109.411
Химические и физические данные
Формула	C31H44N2O5S
Молярная масса	556,76 г · mol
3D-модель (JSmol )	Интерактивное изображение
УЛЫБКИ O = S (= O) (Nc3cc1c (oc (c1C (= O) c2ccc (OCCCN (CC) CCCC) cc2) CCС) cc3) C
InChI InChI = 1S / C31H44N2O5S / c1-5-8-12-29-30 (27-23-25 ​​(32-39 (4,35) 36) 15-18- 28 (27) 38-29) 31 (34) 24-13-16-26 (17-14-24) 37-22-11-21-33 (19-9-6-2) 20-10-7- 3 / h13-18,23,32H, 5-12,19-22H2,1-4H3 Ключ: ZQTNQVWKHCQYLQ-UHFFFAOYSA-N
(что это?)

Dronedarone (кодовое имя разработки SR33589 и продаваемый как Multaq ) - это препарат от Sanofi-Aventis, в основном для показаний сердечной аритмии. Он был одобрен FDA 2 июля 2009 г. Он был рекомендован в качестве альтернативы амиодарону для лечения фибрилляции предсердий и трепетания предсердий у людей, у которых сердца либо вернулись к нормальному ритму, либо прошли медикаментозную терапию или лечение электрическим током т.е. постоянный ток кардиоверсия (DCCV) для поддержания нормального ритма. Это антиаритмический препарат класса III. В Соединенных Штатах одобренная FDA этикетка включает заявление о сокращении госпитализации, но не о снижении смертности, поскольку снижение смертности не было продемонстрировано в программе клинических исследований. Испытание препарата при сердечной недостаточности было остановлено, поскольку промежуточный анализ показал возможное увеличение смертности от сердечной недостаточности у пациентов с умеренной и тяжелой сердечной недостаточностью.

Этикетка для дронедарона в США включает: предупреждение в рамке, в котором говорится, что дронедарон противопоказан пациентам с сердечной недостаточностью IV класса по NYHA, сердечной недостаточностью II – III классов по NYHA с недавней декомпенсацией, требующей госпитализации или направления в специализированную сердечную недостаточность в клинике или с постоянной фибрилляцией предсердий ». Дронедарон также связан с редкими случаями серьезных повреждений печени, включая печеночную недостаточность.

• 1 Механизм действия
• 2 Химия
• 3 Фармакокинетика
• 4 Противопоказания
• 5 Клинические испытания
  • 5.1 Результаты кардиоверсии постоянным током
• 6 Обзор нормативных документов
• 7 Ссылки

Дронедарон был назван «многоканальным блокатором», однако это неясно, какие каналы играют решающую роль в его успехе. Таким образом,, действия дронедарона на клеточном уровне противоречивы, и большинство исследований предполагают ингибирование нескольких выходящих калиевых токов, включая быстрый выпрямитель с задержкой, медленный выпрямитель с задержкой и внутренний выпрямитель, активируемый ACh. Также считается, что он уменьшает быстрый входящий внутрь ток Na и каналы Ca L-типа. В некоторых исследованиях было показано, что снижение K-тока связано с ингибированием канала K-ACh или связанных с ним GTP-связывающих белков. Снижение тока K + на 69% привело к увеличению продолжительности АД и увеличению эффективных рефрактерных периодов, таким образом было показано, что он подавляет кардиостимулятор потенциал узла SA и возвращает пациентов к нормальному сердечному ритму. В европейском испытании среднее время рецидива аритмии составило 41 день в группе плацебо по сравнению с 96 днями в группе дронедарона (аналогичные результаты получены в неевропейском испытании, 59 и 158 дней соответственно).

С химической точки зрения дронедарон представляет собой бензофуран производное, родственное амиодарону, популярному антиаритмическому. Использование амиодарона ограничено токсичностью из-за высокого содержания йода (фиброз легких, заболевание щитовидной железы ), а также заболеванием печени.. В дронедароне отсутствуют фрагменты йода, что снижает токсическое воздействие на щитовидную железу и другие органы. Группа метилсульфонамида добавляется для уменьшения растворимости в жирах (липофобности) и, таким образом, уменьшения нейротоксических эффектов.

Дронедарон проявляет амиодароноподобную антиаритмическую активность класса III in vitro и в клинических испытаниях. Препарат также проявляет активность в каждом из 4 классов антиаритмических средств Вона-Вильямса.

Дронедарон менее липофильный, чем амиодарон, имеет гораздо меньший объем распределения и обладает элиминацией. период полувыведения 13–19 часов - это контрастирует с периодом полураспада амиодарона в несколько недель. В результате этих фармакокинетических характеристик дозирование дронедарона может быть менее сложным, чем дозирование амиодарона.

• Постоянная ФП (пациенты, у которых нормальный синусовый ритм не восстанавливается или не восстанавливается)
• Недавно декомпенсированная сердечная недостаточность, требующая госпитализации, или сердечная недостаточность IV класса.
• Атриовентрикулярная блокада второй или третьей степени или синдром слабости синусового узла (кроме случаев, когда они используются вместе с работающим кардиостимулятором)
• Брадикардия
• Одновременное применение сильного ингибитора CYP3A
• Сопутствующее употребление лекарств или растительных продуктов, которые удлиняют интервал QT и могут вызывать токсичность Torsade de Pointes
• Печень или легкие, связанные с предыдущим применением амиодарона
• Тяжелая печеночная недостаточность
• QTc Интервал Базетта ≥500 мс, или использование с лекарствами или травяными добавками, которые удлиняют интервал QT или повышают риск торсадных точек (антиаритмические средства класса I или III, фенотиазины, трициклические антидепрессанты, некоторые пероральные макролиды, эфедра).
• Беременные и кормящие матери
• Повышенная чувствительность к дронедарону
• Печеночная недостаточность. В январе 2011 года FDA сообщило о случаях редкого, но тяжелого повреждения печени, включая два случая острой печеночной недостаточности, приводящей к трансплантации печени, у пациентов, получавших дронедарон (Multaq). Неизвестно, предотвратит ли регулярный периодический мониторинг сывороточных ферментов печени (АЛТ, АСТ и щелочная фосфатаза) и билирубина у пациентов, принимающих дронедарон, развитие тяжелого поражения печени.
• Интервал PR, превышающий 280 мс
• Использование ингибиторов изофермента цитохрома P-450 (CYP) 3a (включая: кларитромицин, циклоспорин, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, ритонавир, телитромицин, вориконазол)

Клинические испытания к плацебо и амиодарону из-за его способности снижать фибрилляцию предсердий, снижать общую смертность и от сердечных причин, а также из-за его побочных эффектов, включая повышенную смертность. Дронедарон - не йодированный антиаритмический препарат III класса, который помогает пациентам вернуться к нормальному синусовому ритму. Этот метод лечения ФП также снижает ассоциированную смертность и госпитализацию по сравнению с другими аналогичными антиаритмическими средствами.

. В исследованиях EURIDIS и ADONIS фибрилляция предсердий (2007), дронедарон был значительно более эффективным, чем плацебо в поддержании синусового ритма, без разницы в функции легких и щитовидной железы в краткосрочной перспективе.

Однако в исследовании ANDROMEDA (2007) дронедарон удвоил смертности по сравнению с плацебо, и испытание было прекращено досрочно. В исследование ANDROMEDA были включены пациенты с застойной сердечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени - относительно более тяжелая группа пациентов.

В более позднем исследовании фибрилляции предсердий, ATHENA, с участием 4628 пациентов, дронедарон был значительно более эффективным, чем плацебо, в снижении комбинированной конечной точки первой госпитализации из-за сердечно-сосудистых событий или смерти. Произошло значительное снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, но не смертности от любой причины. Более поздний апостериорный анализ результатов ATHENA показал значительное снижение частоты инсульта.

У пациентов , рандомизированных для приема дронедарона, с большей вероятностью разовьется брадикардия и удлинение интервала QT (но только 1 случай торсадов ). Тошнота, диарея, сыпь и повышение креатинина также чаще встречались в группе дронедарона.

Исследование PALLAS (2011) было остановлено из соображений безопасности в связи с обнаружением, что «дронедарон увеличивает частоту сердечной недостаточности, инсульта и смерти от сердечно-сосудистых причин у пациентов с постоянной фибрилляцией предсердий, у которых имеется риск развития основных сосудов. События". Впоследствии FDA добавило предупреждение о черном ящике, в котором говорилось, что риск смерти, инсульта и госпитализации по поводу застойной сердечной недостаточности удваивается у пациентов с постоянной фибрилляцией предсердий.

Результаты кардиоверсии на постоянном токе.

Дронедарон был протестирован в некоторых исследованиях как способ повышения эффективности электрической кардиоверсии. В одном из таких испытаний администрацией ветеранов он использовался для подготовки пациентов к электрическому преобразованию в синусовый ритм. В исследовании ATHENA 25% пациентов получали дронедарон до кардиоверсии. Результаты недавно завершенного рандомизированного исследования (ELECTRA) могут прояснить безопасность и идеальные варианты использования дронедарона во время кардиоверсии.

Первоначально подано в качестве заявки на новый препарат в 2005 г., дронедарон был рассмотрен и рекомендован для утверждения 18 марта 2009 года Консультативным комитетом Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). FDA не связано рекомендациями комитета, но принимает их во внимание при рассмотрении заявок на новые лекарства. 2 июля 2009 г. FDA одобрило дронедарон.

Министерство здравоохранения Канады было вторым крупным регулирующим органом, одобрившим препарат, и дал свое одобрение 12 августа 2009 г. Разрешение предназначено для «лечения пациентов с анамнезом, или текущая фибрилляция предсердий, чтобы снизить риск их госпитализации по причине сердечно-сосудистых заболеваний из-за этого состояния ».

Европейское агентство по лекарственным средствам опубликовало 24 сентября 2009 г. Резюме положительного заключения относительно дронедарона, рекомендовавшее европейским Комиссия по выдаче регистрационного удостоверения в Европейском Союзе.

1. ^ «Таблетки MULTAQ (дронедарон). Информация о назначении». Санофи-Авентис, ООО. Март 2013 г. Архивировано из оригинала 23 февраля 2014 г. Дата обращения 6 февраля 2014 г.
2. ^«FDA одобряет Multaq для лечения нарушений сердечного ритма» (пресс-релиз). FDA. 2009-07-02. Проверено 2 июля 2009 г.
3. ^ Zimetbaum, PJ (2009). «Дронедарон от мерцательной аритмии - одиссея». Медицинский журнал Новой Англии. 360 (18): 1811–3. doi : 10.1056 / NEJMp0902248. PMID 19403901.
4. ^ Кёбер Л., Торп-Педерсен С., МакМюррей Дж. Дж. И др. (Июнь 2008 г.). «Повышенная смертность после терапии дронедароном тяжелой сердечной недостаточности». N Engl J Med. 358 (25): 2678–87. doi : 10.1056 / NEJMoa0800456. PMID 18565860.
5. ^ «Сообщение FDA по безопасности лекарств: серьезное повреждение печени, связанное с использованием дронедарона (продается как Multaq). Объявление о безопасности». FDA США. 14 января 2011 г.
6. ^ Гиймар Э., Марион А., Нисато Д., Готье П., «Ингибирующие эффекты дронедарона на мускариновый ток K + в предсердных клетках морских свинок», в Журнале сердечно-сосудистой фармакологии, 2000 7
7. ^ Эймонд Ф, Beck L, Gautier P, Chérif OK, Davy JM, Lorente P, Nisato D, Vassort G, «Клеточные и in vivo электрофизиологические эффекты дронедарона у нормальных крыс и крыс, перенесших инфаркт миокарда», в Журнале фармакологии и экспериментальной терапии, 2000. 11
8. ^Сингх Б.Н., Коннолли С.Дж., Крайнс Х.Д., Рой Д., Кови П.Р., Капуччи А., Радзик Д., Алиот Е.М., Хонлозер С.Х.; Исследователи EURIDIS и ADONIS, «Дронедарон для поддержания синусового ритма при фибрилляции или трепетании предсердий», в Медицинском журнале Новой Англии, 2007 г. 12
9. ^Сан В., Сарма Дж. С., Сингх Б. Н. (30 ноября 1999 г.). «Электрофизиологические эффекты дронедарона (SR33589), не йодированного производного бензофурана, на сердце кролика: сравнение с амиодароном». Тираж. 100 (22): 2276–81. doi : 10.1161 / 01.CIR.100.22.2276. PMID 10578003.
10. ^http://www.medscape.com/druginfo/monograph?cid=meddrugid=152656drugname=Multaq+Oralmonotype=monographprint=1.
11. ^Дейл К.М., Белый CM ( Апрель 2007 г.). «Дронедарон: аналог амиодарона для лечения фибрилляции предсердий и трепетания предсердий». Энн Фармакотер. 41 (4): 599–605. doi : 10.1345 / aph.1H524. PMID 17389667. S2CID 22339555.
12. ^ http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/022425s023lbl.pdf
13. ^Гиймар Э., Марион А., Нисато Д., Готье П., «Ингибирующие эффекты дронедарона на мускариновый ток K + в предсердных клетках морских свинок», в Journal of Cardiovascular Pharmacology, 2000. 7
14. ^Коннолли С.Дж., Крайнс Г.Дж., Торп-Педерсен С., ван Эйкельс М., Годен С., Пейдж Р.Л., Hohnloser SH; Исследователи ATHENA, «Анализ инсульта в ATHENA: плацебо-контролируемое, двойное слепое, параллельное исследование для оценки эффективности дронедарона 400 мг два раза в сутки для предотвращения сердечно-сосудистой госпитализации или смерти от любой причины у пациентов с фибрилляцией предсердий / предсердий. флаттер », в Circulation, 2009. 8
15. ^Сингх Б.Н., Коннолли С.Дж., Крайнс Х.Д. и др. (Сентябрь 2007 г.). «Дронедарон для поддержания синусового ритма при фибрилляции или трепетании предсердий». N Engl J Med. 357 (10): 987–999. doi : 10.1056 / NEJMoa054686. PMID 17804843.
16. ^Hohnloser SH, Crijns HJ, van Eickels M, et al. (Февраль 2009 г.). «Влияние дронедарона на сердечно-сосудистые заболевания при фибрилляции предсердий». N Engl J Med. 360 (7): 668–678. doi : 10.1056 / NEJMoa0803778. PMID 19213680.
17. ^Коннолли SJ; Crijns HJGM; Торп-Педерсен С; ван Эйкельс М; Gaudin C; Страница RL; Hohnloser SH (сентябрь 2009 г.). "Анализ инсульта в ATHENA: плацебо-контролируемое, двойное слепое, параллельное исследование для оценки эффективности дронедарона 400 мг два раза в сутки для предотвращения сердечно-сосудистой госпитализации или смерти от любой причины у пациентов с фибрилляцией предсердий / предсердий Флаттер ". Тираж. 120 (13): 1174–80. doi : 10.1161 / CIRCULATIONAHA.109.875252. PMID 19752319.
18. ^Коннолли SJ, Camm AJ, Halperin JL, et al. (Декабрь 2011 г.). «Дронедарон при постоянной фибрилляции предсердий с высоким риском» (PDF). N Engl J Med. 365 (24): 2268–2276. doi : 10.1056 / NEJMoa1109867. PMC 3860949. PMID 22082198.
19. ^Влияние дронедарона на сердечно-сосудистые события при фибрилляции предсердий. Стефан Х. Хонлозер, доктор медицины, Гарри Дж. Крайнс, доктор медицины, Мартин ван Эйкельс, доктор медицины, Кристоф Годен, доктор медицины, Ричард Л. Пейдж, доктор медицины, Кристиан Торп-Педерсен, доктор медицины, и Стюарт Дж. Коннолли, доктор медицины для исследователей ATHENA. N Engl J Med 2009; 360: 668-678 12 февраля 2009 г. DOI: 10.1056 / NEJMoa0803778
20. ^http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01026090
21. ^Информационный документ FDA по дронедарону
22. ^«Архивная копия». Архивировано 18 июля 2011 года из оригинального. Проверено 13 августа 2009 г. CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (ссылка )
23. ^Сводка положительного мнения (получено 1 декабря 2009 г.)