Дофаминовый рецептор D ₁

DRD1
Доступные структуры PDB Поиск по ортологу: PDBe RCSB Список идентификационных кодов PDB 1OZ5
Идентификаторы
Псевдонимы	DRD1, рецептор дофамина D1, DADR, DRD1A
Внешние идентификаторы	OMIM: 126449 MGI: 99578 HomoloGene: 30992 GeneCard: DRD1
Местоположение гена (человек) Chr. Хромосома 5 (человек) Полоса 5q35.2 Начало 175,440,036 bp Конец 175,444,182 bp
Расположение гена (мышь) Chr. Хромосома 13 (мышь) Полоса 13 B1 | 13 28,4 см Начало 54 051 183 bp Конец 54,055,705 bp
Экспрессия РНК образец Дополнительные справочные данные по экспрессии
Генная онтология Молекулярная функция •Активность рецептора нейромедиатора дофамина. •дофамин связывание. •GO: 0001948 связывание с белком. •активность рецептора допаминового нейромедиатора, связанная через Gs. •активность рецептора, связанного с G-белком. •активность сигнального преобразователя. •Связывание альфа-субъединицы G-белка. Клеточный компонент •мембрана. •ядро ​​клетки. •эндоплазматический ретикулум. •интегральный компонент мембраны. •клеточная мембрана. •эндоплазматический сетчатая мембрана. •интегральный компонент плазматической мембраны. •ресничная мембрана. •эндомембранная система. •неподвижная ресничка. •глутаматергический синапс. •ГАМК-эргический синапс. •интегральный компонент постсинаптической мембраны. •интегральный компонент пресинаптической мембраны. •дендритный шип. •дендрит. •проекция клетки. •ресничка. Биологический процесс •положительная регуляция концентрации цитозольных ионов кальция, участвующих в сигнальном пути, активирующем фосфолипазу C, связанном с G-белком. •сокращение мышц. •импорт белка в ядро ​​. •положительная регуляция транспорта ионов калия. •реакция на амфетамин. •обучение. •пищевое поведение. •длительная синаптическая депрессия. •температурный гомеостаз. •развитие полосатого тела. •торможение предымпульсом. •реакция se к кокаину. •личный уход. •поведенческая реакция на кокаин. •двигательное поведение. •развитие зубчатой ​​извилины. •передача нервного импульса. •память. •позитивная регуляция синаптической передачи, глутаматергическая. •сборка синапсов. •привыкание. •поведение взрослого при ходьбе. •перистальтика. •клеточный ответ на катехоламиновый стимул. •аденилатциклаза-активирующий сигнальный путь дофаминового рецептора. •регуляция поглощения дофамина, участвующего в синаптической передаче. •ассоциативный обучение. •развитие астроцитов. •путь передачи сигналов рецептора, связанный с G-белком, связанный с циклическим нуклеотидным вторичным мессенджером. •положительная регуляция высвобождения секвестрированного иона кальция в цитозоль. •брачное поведение. •поведенческий ответ страха. •активация активности аденилатциклазы. •сигнальный путь дофаминового рецептора. •условное отвращение вкуса. •коры головного мозга ГАМКергическая миграция между нейронов. •импорт глюкозы. •визуальное обучение. •сенсибилизация. •p позитивная регуляция миграции клеток. •оперантное кондиционирование. •вазодилатация. •регуляция метаболического процесса дофамина. •метаболический процесс дофамина. •сигнальный путь рецептора допамина, активирующий фосфолипазу C. •материнское поведение. •транспорт дофамина. •развитие гиппокампа. •ответ на лекарство. •потенциал нейронального действия. •долгосрочное синаптическое потенцирование. •передача сигнала. •синаптическая передача, дофаминергическая. •положительная регуляция экспрессии генов. •клеточный ответ на дофамин. •регуляция фосфорилирования белка. •фосфорилирование гистона H3-S10. •сигнальный путь рецептора, связанный с G-белком. •путь передачи сигнала рецептора, сопряженного с G-белком, активирующий аденилатциклазу. •регуляция экзоцитоза синаптических везикул. Источники: Amigo / QuickGO
Orthologs
Species	Human	Mouse
Entrez	1812	13488
Ensembl	ENSG00000184845	ENSMUSG00000021478
UniProt	P21728	Q61616
RefSeq (мРНК)	N M_000794	NM_001291801. NM_010076
RefSeq (белок)	NP_000785	NP_001278730. NP_034206
Местоположение (UCSC)	Chr 5: 175,44 - 175,44 Мб	Chr : 54,05 - 54,06 Мб
PubMed поиск
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

рецептор допамина D 1, также известный как DRD1, представляет собой белок, который у человека кодируется геном DRD1 .

Содержание

• 1 Распределение в тканях
• 2 Функция
• 3 Продукция
• 4 Лиганды
  • 4.1 Агонисты
    • 4.1.1 Список агонистов рецептора D 1
  • 4.2 Антагонисты
    • 4.2.1 Список антагонистов рецептора D 1
  • 4.3 Модуляторы
• 5 Белковые взаимодействия
  • 5.1 Рецепторные олигомеры
• 6 См. Также
• 7 Ссылки
• 8 Внешние ссылки

Распределение в тканях

На основе Нозерн-блоттинга и гибридизация in situ, экспрессия мРНК DRD1 в центральной нервной системе наиболее высока в тыльном полосатом теле (хвостатом и скорлупа ) и брюшная полосатая железа um (nucleus accumbens и обонятельный бугорок ). Более низкие уровни экспрессии мРНК DRD1 встречаются в базолатеральной миндалине, коре головного мозга, перегородке, таламусе и гипоталамусе <567.>Функция

Подтип D 1 рецептора дофамина является наиболее распространенным рецептором дофамина в центральной нервной системе. Этот рецептор, связанный с G-белком, связан с Gs / a и косвенно активирует циклическую АМФ-зависимую протеинкиназу, стимулируя нейрон. Рецепторы D 1 регулируют рост и развитие нейронов, опосредуют некоторые поведенческие реакции и модулируют события, опосредованные рецептором дофамина D 2. Альтернативные сайты инициации транскрипции приводят к образованию двух вариантов транскрипта гена. Наблюдается образование гетеромера рецептора дофамина D1-D2.

Передача сигналов рецептора дофамина D1 необходима для инициирования изменений экспрессии гена в прилежащем ядре, которые имеют решающее значение для развития и поддержания зависимости.

Ген DRD1 экспрессируется в основном в хвостатой скорлупе у человека, а также в хвостатой скорлупе, прилежащем ядре и обонятельном бугорке в мыши. Паттерны экспрессии генов из атласов мозга Аллена у мышей и людей можно найти здесь.

Существует ряд лигандов, селективных для D 1 рецепторов. На сегодняшний день большинство известных лигандов основано на дигидрексидине или прототипном бензазепине частичном агонисте SKF-38393 (одно производное является прототипным антагонистом SCH -23390 ). Рецептор D 1 имеет высокую степень структурной гомологии с другим рецептором дофамина, D5, и оба они связывают аналогичные лекарственные средства. В результате ни один из известных ортостерических лигандов не является селективным для D 1 vs. рецептора D 5, но бензазепины обычно более селективны в отношении рецепторов D 1 и D 5 по сравнению с D 2 -подобными семья. Некоторые бензазепины обладают высокой внутренней активностью, тогда как другие нет. В 2015 году первый положительный аллостерический модулятор для человеческого рецептора D 1 был обнаружен посредством высокопроизводительного скрининга.

Агонисты

Несколько агонистов рецептора D 1 используются в клинической практике. К ним относятся апоморфин, перголид, ротиготин и тергурид. Все эти лекарственные средства предпочтительно являются агонистами D2-подобного рецептора. Фенолдопам представляет собой селективный D 1 рецептор частичный агонист, который не проникает через гематоэнцефалический барьер и используется внутривенно в лечении гипертонии. Дигидрексидин и адроголид (ABT-431) (пролекарство из A-86929 с улучшенной биодоступностью ) являются единственные селективные, центрально активные агонисты D1-подобного рецептора, которые были клинически исследованы на людях. Селективные агонисты D 1 оказывают сильное противопаркинсоническое действие на людях и моделях БП приматов и улучшают когнитивные функции во многих доклинических моделях и нескольких клинических испытаниях. Наиболее ограничивающим дозу признаком является глубокая гипотензия, но клиническому развитию в значительной степени препятствовали отсутствие биодоступности при пероральном приеме и короткая продолжительность действия. В 2017 году компания Pfizer обнародовала информацию о фармацевтически приемлемых некатехолселективных агонистах D 1, которые находятся в стадии клинической разработки.

Список агонистов рецептора D 1

• Производные дигидрексидина
  • A-86929 - полный агонист с 14-кратной селективностью по D 1 - подобных рецепторов над D 2
  • Дигидрексидин - полный агонист с 10-кратной селективностью в отношении D 1 -подобных рецепторов над D 2, который проходил клинические испытания фазы IIa в качестве когнитивный усилитель. Он также показал сильные противопаркинсонические эффекты у приматов, получавших МФТП, но вызывал сильную гипотензию в одном раннем клиническом испытании болезни Паркинсона. Хотя дигидрексидин обладает значительными свойствами D 2, он сильно смещен в отношении рецепторов D 2 и был использован для первой демонстрации функциональной селективности с рецепторами дофамина.
  • Динапсолин - полный агонист с 5-кратной селективностью в отношении D 1 -подобных рецепторов по сравнению с D 2
  • Диноксилин - полный агонист с примерно равным сродством к D 1 -подобные и D 2 рецепторы
  • Доксантрин - полный агонист со 168-кратной селективностью к D 1 -подобным рецепторам по сравнению с D 2
• Производные бензазепина
  • SKF-81297 - 200-кратная селективность для D 1 по сравнению с любым другим рецептором
  • SKF-82958 - 57-кратная селективность для D 1 по D 2
  • SKF-38393 - очень высокая селективность по D 1 с незначительным сродством к любому другому рецептору
  • Клозапин - частичный агонист на D 1 -подобные рецепторы
  • Фенолдопам - высокоселективный частичный агонист периферических D 1 рецепторов, используемый клинически в качестве гипотензивного
  • 6-Br-APB - 90-фол d селективность для D 1 по сравнению с D 2
• Другие
  • Стефолидин - алкалоид со свойствами агониста D1 и антагониста D2, проявляющий антипсихотический эффект
  • A-68930
  • A-77636
  • CY-208,243 - частичный агонист с высокой собственной активностью и умеренной селективностью в отношении D 1 -подобных рецепторов по сравнению с D 2 -подобными рецепторами, член эрголина семейство лигандов, таких как перголид и бромокриптин.
  • SKF-89145
  • SKF-89626
  • 7,8-дигидрокси-5-фенил-октагидробензо [h] изохинолин: чрезвычайно мощный, высокоаффинный полный агонист
  • Каберголин - слабый агонизм D 1, высокоселективный в отношении D 2 и различных рецепторов серотонина
  • Перголид - (аналогично каберголину) слабый агонизм D 1, высокоселективный в отношении D 2 и различных рецепторов серотонина

Антагонисты

Многие типичные и атипичные нейролептики являются антагонистами рецептора D 1 в дополнение к антагонистам рецептора D 2. Никакие другие антагонисты рецептора D 1 не были одобрены для клинического применения. Экопипам представляет собой селективный антагонист D 1 -подобного рецептора, который клинически изучался на людях при лечении различных состояний, включая шизофрению, злоупотребление кокаином, ожирение, патологическое пристрастие к азартным играм и синдром Туретта с эффективностью в некоторых из этих состояний. Однако в клинических исследованиях лекарство вызывало обратимую депрессию и тревогу от легкой до умеренной степени, и его разработка еще не завершена по каким-либо показаниям.

Список антагонистов рецептора D 1

• Производные бензазепина
  • SCH-23,390 - 100-кратная селективность для D 1 над D 5
  • Экопипам (SCH-39,166) - селективный антагонист D 1/D5, который разрабатывался как лекарство от ожирения, но был прекращен

Модуляторы

• DETQ - PAM
• - мощный и селективный подтип PAM, в исследованиях фазы 2 для деменции с тельцами Леви.

дофаминовый рецептор D 1, как было показано, взаимодействует с:

• COPG2,
• COPG и
• DNAJC14.

Рецепторные олигомеры

Рецептор D 1 образует гетеромеры со следующими рецепторами: рецептор дофамина D 2, рецептор допамина D 3, гистамин H 3 рецептор, μ-опиоидный рецептор, NMDA-рецептор и аденозин A 1 рецептор.

• D1–D2 рецепторный комплекс
• D1−H3 −NMDAR рецепторный комплекс - мишень для предотвращения нейродегенерации
• D1–D3 рецепторный комплекс
• D1–NMDAR рецептор комплемента x
• D1–A1 рецепторный комплекс

• допаминовый рецептор

• «Допаминовые рецепторы: D 1". База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR. Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии.
• Рецепторы, + допамин + D1 в Национальной медицинской библиотеке США Медицинские предметные заголовки (MeSH)

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, которая находится в общественном достоянии.