Войти
Условное предпочтение места (CPP) - это форма Павловской обусловленности, используемая для измерения мотивационной эффекты предметов или опыта. Измеряя количество времени, которое животное проводит в области, связанной со стимулом, исследователи могут сделать вывод о том, нравится ли животное стимулу. Эта парадигма также может быть использована для измерения условного отвращения к месту с помощью идентичной процедуры, включающей вместо этого отвращающие стимулы. Обе процедуры обычно включают в себя мышей или крыс. Эту процедуру можно использовать для измерения исчезновения и восстановления условного раздражителя. Некоторые препараты используются в этой парадигме для измерения их усиливающих свойств. Для выбора кондиционируемых отделений используются два разных метода: смещенный или беспристрастный. Метод смещения позволяет животному исследовать устройство, и меньше всего они предпочитают тот отсек, в который вводят лекарство, а тот, который они предпочитают больше всего, тот, куда вводят носитель. Этот метод позволяет животному выбирать, в какой отсек они получают лекарство и носитель. Для сравнения, беспристрастный метод не позволяет животному выбирать, в какой отсек они помещают лекарство и носитель, и вместо этого выбирает исследователь. компартменты.
Было также показано, что у людей развиваются обусловленные предпочтения места; например, у людей, принимающих терапевтические дозы амфетамина, развивается СРР в том месте, где они употребляли наркотик.
Устройство для определения предпочтения условного места 
Различная текстура пола при предпочтении условного места 
Протокол условного предпочтения места Как и в случае с Павловским обусловливанием, изначально нейтральный стимул, в данном случае сигналы окружающей среды, многократно сочетаются с несекундным ориентированный стимул, который естественным образом вызывает реакцию, предшествующую условию (безусловная реакция). Со временем и в паре нейтральный стимул будет вызывать реакции, аналогичные безусловному. При предпочтении условного места безусловным стимулом может быть любое количество вещей, включая пищевые гранулы, воду, сладкую жидкость, новые игрушки, социальное взаимодействие, наркотическое опьянение, отмену наркотиков, шок стопы, болезнь, бег колеса или совокупление. Первоначально нейтральные сигналы окружающей среды становятся связанными с мотивационными свойствами безусловного стимула, ведущими к приближению или избеганию окружающей среды. Часто на практике используются контрольная и лечебная группа, чтобы усилить способность делать причинные утверждения на основе результатов. Группе лечения вводят безусловный стимул, в то время как контрольной группе дают физиологический раствор или ничего для контроля всех элементов процедуры.
Протокол предпочтения условного места использует устройство, которое содержит два или более отсека или участков. Эти два отсека устроены так, чтобы животное могло различать их. Стены или полы с разным рисунком или разные типы текстур пола могут использоваться, чтобы животное могло различать отсеки.
Условное предпочтение места включает три этапа: привыкание, кондиционирование и тестирование предпочтений.
В процессе привыкания животному дается возможность исследовать устройство. Это делается для уменьшения эффекта новизны и обычно состоит из одного пятиминутного испытания.
На этапе кондиционирования животному вводят безусловный стимул (например, морфин) (обычно мышь или крыса) в группе лечения. На этом этапе процедуры животному разрешен доступ только к одному отсеку аппарата. Этот отсек станет ассоциироваться с мотивационными эффектами безусловного стимула. Окружающая среда будет вызывать приближение или избегание-уход в зависимости от природы безусловного стимула. Процедура кондиционирования обычно состоит из восьми или более пятиминутных сеансов.
На этапе тестирования предпочтений животному разрешается неограниченный доступ ко всем отсекам устройства. Во время теста время, которое испытуемый проводит в каждом отсеке, измеряется в секундах. Современные протоколы используют коммерческие автоматизированные системы отслеживания для измерения времени; однако также используется ручное измерение. Статистическое тестирование используется для определения наличия значительной разницы во времени по сравнению с контрольной группой или временем предварительного кондиционирования той же группы (исходное значение). Сила обусловленности определяется величиной разницы или количеством времени, затрачиваемым на реакцию, чтобы показать исчезновение.
В стандартной процедуре выбора условного места, когда безусловный стимул награды, грызуны с большей вероятностью будут приближаться к отсеку, который содержит связанные с ним сигналы. В качестве альтернативы, когда безусловный стимул вызывает отвращение, грызуны с большей вероятностью сбегут и избегут отсека, который содержит связанные с ним сигналы. Время предъявления безусловного стимула может определить, будет ли обусловлено предпочтение места или отвращение. Например, в испытаниях наркотиков, вызывающих злоупотребление, если животное испытывает первоначальные приятные эффекты наркотика, находясь в условном контексте, результатом, вероятно, будет обусловленное предпочтение места. Однако, если животному дают лекарство, а затем экспериментатор применяет достаточную отсрочку, чтобы животное испытывало негативные последствия действия лекарства, более вероятно возникновение обусловленного отвращения к месту. Экспериментатор может манипулировать временем этих событий, чтобы обусловить предпочтение или уклонение от места.
У кондиционированного места есть множество преимуществ. протокол предпочтений и отвращений. Процедура проста с методической точки зрения и требует всего две-три недели для выполнения всех этапов процедуры. В некоторых случаях кондиционирование может происходить с двумя парами стимула и контекста. Он позволяет тестировать как положительные, так и отталкивающие эффекты, а также предоставляет уникальную информацию о мотивационных эффектах безусловных стимулов. Хотя этот протокол чаще всего используется с мышами и крысами, он может быть адаптирован для использования с другими видами, такими как птицы и другие грызуны.
При тестировании на наркотики условное вознаграждение или отвращение можно проверить с помощью наркотика: свободный штат, в котором животные не пострадают из-за употребления наркотиков. Тестирование также чувствительно к воздействию низких доз лекарств. Условное предпочтение места хорошо подходит для измерения временного профиля наркотиков (паттерна положительных и отталкивающих эффектов), а также отрицательных эффектов отмены. Это можно сделать, варьируя время введения лекарственного средства в зависимости от условий, которые необходимо обусловить. Эту процедуру также можно использовать для измерения нейронных цепей, участвующих в вознаграждении за лекарство.
Протокол условного предпочтения и отвращения к месту имеет несколько недостатков и ограничений. Возможно, наиболее значительным недостатком является то, что, несмотря на все попытки экспериментаторов приучить животных к процедуре перед кондиционированием, эффекты поиска новизны могут исказить данные.
Еще одним ограничением процедуры является различие между предвзятым и непредвзятым CPP. -аппарат. Некоторые авторы указывают на важность объявления в публикации, какой тип CPP-бокса был использован. Таким образом, предварительный тест необходим для определения возможного предпочтения одного отсека. В предвзятом контексте, это показать абсолютную CPP для изначально нежелательного места. В противном случае, например, когда в качестве поощрения используются анксиолитические препараты, мы можем интерпретировать только относительное предпочтение места как производное от анксиолитического эффекта препарата. С другой стороны, с помощью предвзятого подхода мы можем различать анксиолитические и антиаверсивные эффекты лекарств независимо от потенциальных истинных положительных эффектов.. Кроме того, люди, которые будут обращаться с животными, должны быть обучены делать это последовательно, чтобы минимизировать стресс для животного. Было показано, что стрессовое обращение у грызунов может ослабить обусловленность.
Существуют споры о том, можно ли обобщить результаты, полученные в результате исследований лекарств, на вознаграждение за лекарство у людей. Было заявлено, что, поскольку животное пассивно получает лекарство, его нельзя сравнивать.
Вымирание в парадигме предпочтения условного места является процесс, при котором ассоциация места с парными аверсивами или стимулом аппетита значительно снижается, таким образом уменьшая предпочтение или отвращение к месту. Угашение происходит, когда условный раздражитель предъявляется в повторных испытаниях без присутствия аппетитного или отталкивающего стимула. Например, если животному был дан усиливающий пищевой стимул, когда он находился в одном отсеке, и оно установило предпочтение в этом месте, процесс исчезновения будет реализован путем помещения животного в отсек, но без предоставления ему подкрепляющего пищевого стимула (безусловный стимул.) пока он был в купе. Процесс вымирания можно использовать с мышами с нокаутом, чтобы установить, действительно ли определенные рецепторы участвуют в процессе вымирания. Вымирание также используется исследователями для изучения различных форм восстановления.
Восстановление - это метод, используемый в процедурах тестирования на животных, включая CPP и самостоятельное введение. Его часто используют для моделирования поведения наркотика рецидив у людей, хотя его валидность является предметом споров. Восстановление - это быстрое повторное приобретение исчезнувшего поведения, которое вызвано предъявлением безусловного стимула, стрессом или контекстными подсказками. Это показывает, что процесс исчезновения полностью не устраняет ассоциацию, поскольку ассоциация между UCS и CS может быть быстро восстановлена. В контексте обусловленного предпочтения места, после того, как предпочтение места было потушено, поведение, как говорят, восстанавливается, когда животное быстро восстанавливает свое предпочтение места после того, как повторные испытания вымирания привели к исчезновению предпочтения. Это имеет значение для исследования рецидивов наркотиков. Существует два основных способа действий, восстановление которых часто проверяется в парадигме условного предпочтения места. Первый заключается в том, чтобы подвергнуть животное стрессу (обычно используются крысы или мыши). Другой - дать им небольшую дозу безусловного раздражителя. В случае CPP, когда лекарства используются для установления условного предпочтения места, это называется лекарственным праймингом.
Праймированное индуцированное восстановление - это тест в CPP, посредством которого безусловный стимул является дан животному после того, как связь между UCS и CS была погашена. Администрация UCS создает ассоциацию с CS (отсеком места) и стимулирует повторное приобретение предпочтения места. Наркотики, злоупотребляющие наркотиками, такие как кокаин и героин, обладают особенно сильной способностью восстанавливаться с помощью прайминга, который известен как восстановление с наркотиками. Считается, что восстановление, ориентированное на лекарство, возобновляет стимулирующую ценность компартмента места из-за мотивационного эффекта препарата. Возобновление приема лекарств было протестировано при CPP в основном с использованием психостимуляторов и опиатов. Восстановление с помощью праймов зависит от дозы препарата, которую вводят животному. Небольшие введения препарата-прайм обычно не приводят к восстановлению, тогда как более высокие дозы дают. Одной из областей мозга, которая связана с восстановлением предпочтения места за счет прайминга наркотиков, является латеральная habenula возобновление употребления кокаина, ориентированное на лекарство, которое, как было показано, также восстанавливается при введении аналогичных психостимуляторов, включая метамфетамин и метилфенидат. эти психостимуляторы увеличивают количество дофамина в прилежащем ядре, блокируя обратный захват дофамина, который, как предполагается, опосредует вознаграждающие эффекты лекарств. То же самое и с морфином. Введение морфина, героина и кокаина вызывает восстановление или индуцированное морфином CPP.
В парадигме условного предпочтения места стресс, как было показано, восстанавливает условные предпочтения места у крыс после предпочтения был потушен. Это имеет значение для исследований зависимости из-за влияния стресса на рецидивное поведение человека. Вызванное стрессом восстановление СРР происходит, когда животное подвергается стрессу после того, как предпочтение места было потушено. Такое воздействие приводит к восстановлению предпочтения места. Общие факторы стресса, используемые в этих парадигмах, включают удар ногой и шум. Некоторые исследования показали, что, когда наркотики используются в качестве стимулов аппетита, воздействие стресса может восстановить предпочтение места, которое было потушено в течение двух недель.
Когда крысы испытывают стресс в виде сотрясения стопы или шума, происходят изменения в системе норэпинефрина и оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники. Эти изменения имеют большое влияние на предпочтение места, обусловленного восстановлением. Стресс стимулирует высвобождение кортикотропин-рилизинг-гормона (CRH) из гипоталамуса крысы, что приводит к серии изменений через гипофиз в головном мозге с высвобождением глюкокортикоидов из надпочечников. CRH также стимулирует высвобождение нейротрансмиттера в гипоталамических областях мозга, чтобы опосредовать вызванные стрессом изменения активности мозга. Эта система играет ключевую роль в восстановлении обусловленного предпочтения места. CRH действует как нейротрансмиттер в областях мозга, включая ядро ложа stria terminalis и миндалины. Было показано, что восстановление условного предпочтения места блокируется, когда антагонисты рецепторов CRH вводятся в BNST. Другими словами, влияние стресса на восстановление может быть подавлено путем блокирования рецепторных участков для CRH в определенных областях мозга. Нейротрансмиттер норадреналин также играет роль в восстановлении, вызванном стрессом. Блокировка определенных норадренергических рецепторов препятствует восстановлению, вызванному стрессом. Кроме того, растормаживание участков мозга, которые ингибируют высвобождение норадреналина, также сводят на нет эффект вызванного стрессом восстановления. Вместе системы норадреналина и CRH играют ключевую роль в индуцированном стрессом восстановлении обусловленного предпочтения места и предоставляют знания о нейрохимической основе рецидива, вызванного стрессом.
Исследования стресса и восстановления, вызванного приемом лекарств, имеют значение для лечения зависимости от исследований на людях. Исследования восстановления стресса и приема лекарств доказывают их роль в рецидивирующем поведении у людей. В дополнение к условному размещению предпочтения, испытания на животных с использованием процедур самостоятельного введения также использовались для изучения потенциальных причин рецидива у людей. Стресс и прием лекарств также способствуют рецидиву поведения у людей. Зная, что стресс и наркотики способствуют рецидиву поведения, меры по предотвращению стрессовых ситуаций могут помочь наркоманам избежать возвращения к привычному поведению. Считается, что прайминг лекарств вызывает рецидив у людей из-за их воздействия на цепи вознаграждения мозга. Считается, что повторное воздействие препарата повышает чувствительность к положительному эффекту препарата, а воздействие препарата после исчезновения может вновь вызвать этот положительный эффект. Эти эффекты играют ключевую роль в сохранении поведения, связанного с поиском наркотиков. Исследователи используют процедуру восстановления, чтобы проверить способность определенных препаратов подавлять эти различные типы восстановления. Одним из таких препаратов, который, как было показано, ослабляет эффект восстановления, является мекамиламин. Это селективный антагонист никотинового ацетилхолинового рецептора , который, если его вводить после испытаний по исчезновению, может блокировать восстановление обусловленного предпочтения места для никотина и опиатов. Хотя нельзя предполагать наличие прямой причинно-следственной связи между восстановлением процедуры условного предпочтения места и рецидивом у людей, она обеспечивает прочный первый шаг в процессе создания лекарств, которые однажды могут быть использованы для лечения рецидива у людей.
Нокаутные мыши используются для демонстрации поведенческих или физиологических различий Нокаутные мыши являются генетически модифицированными мышами, у которых были выборочно удалены определенные гены. Удаление определенных генов позволяет исследователям изучать влияние некоторых отсутствующих генов и влияние отсутствующих генов на физиологию и поведение.
Генетические нокауты переносчика дофамина не смогли устранить обусловленное предпочтение места кокаина, подразумевая, что могут быть разные механизмы усиливающих свойств кокаина. Мыши, лишенные транспортера норадреналина и транспортера серотонина по отдельности или в то же время, демонстрировали повышенное предпочтение кондиционированного места. У мышей с нокаутом, лишенным рецептора серотонина 5-HT 1B.
, не было обнаружено никакого условного предпочтения места. Генетическое отключение субъединицы никотинового рецептора β2 у мышей привело к отсутствию условного предпочтения места. Это дополнительная информация о важности субъединицы nAChR β 2 в усиливающих свойствах никотина. Исследования также показывают отсутствие обусловленного предпочтения места у мышей с нокаутом по CB1рецептору, что предполагает возможный вклад эндоканнабиноидной системы.
Генетические нокауты дофамина D 2 рецептор и везикулярный транспорт моноаминов 2 (VMAT2) продемонстрировали отсутствие условного предпочтения места. Мыши, лишенные опиоидного рецептора мю, демонстрировали отсутствие предпочтения условного места. Нокауты каннабиноидного рецептора CB 1 продемонстрировали отсутствие условного предпочтения места. Этанол, по-видимому, оказывает широкое действие на мозг через множество различных механизмов действия препарата.
