Войти
Каннабиноидный рецептор типа 1 (CB1), также известный как каннабиноидный рецептор 1, представляет собой связанный с G-белком каннабиноидный рецептор, который в человека кодируется геном CNR1 . Рецептор CB 1 человека экспрессируется в периферической нервной системе и центральной нервной системе. Он активируется: эндоканнабиноидами, группой ретроградных нейротрансмиттеров, которые включают анандамид и 2-арахидоноилглицерин (2-AG); растительные фитоканнабиноиды, такие как соединение THC, которое является активным ингредиентом психоактивного препарата каннабис ; и синтетические аналоги THC. CB1 антагонизирован фитоканнабиноидом тетрагидроканнабиварином (THCV).
Первичный эндогенный агонист CB 1 рецептором является анандамид.
Рецептор CB 1 имеет общую структуру, характерную для всех рецепторов, связанных с G-белком, имея семь трансмембранных доменов, соединенных b y три внеклеточные и три внутриклеточные петли, внеклеточный N-концевой хвост и внутриклеточный C-концевой хвост. Рецептор может существовать как гомодимер или образовывать гетеродимеры или другие олигомеры GPCR с различными классами рецепторов, связанных с G-белком. Наблюдаемые гетеродимеры включают A 2A –CB 1, CB 1–D2, OX 1 –CB 1, в то время как многие другие могут быть только достаточно стабилен, чтобы существовать in vivo. Рецептор CB 1 обладает аллостерическим модуляторным сайтом связывания.
Рецептор CB 1 является пресинаптическим гетерорецептор, который модулирует высвобождение нейротрансмиттера при активации дозозависимым, стереоселективным и чувствительным к коклюшному токсину образом. Рецептор CB 1 активируется каннабиноидами, вырабатываемыми естественным образом внутри организма (эндоканнабиноиды ) или вводимыми в организм как каннабис или родственное синтетическое соединение.
Исследования показывают, что большинство рецепторов CB 1 связаны через белки G i / o. При активации рецептор CB 1 проявляет свои эффекты в основном за счет активации Gi, который снижает внутриклеточную концентрацию цАМФ за счет ингибирования его продукции ферментом, аденилатциклазой и увеличивает концентрацию митоген-активированной протеинкиназы (MAP-киназы). Альтернативно, в некоторых редких случаях активация рецептора CB 1 может быть связана с белками Gs, которые стимулируют аденилатциклазу. Известно, что цАМФ служит вторичным посредником, связанным с множеством ионных каналов, включая положительно влияющие внутренне выпрямляющие калиевые каналы (= Kir или IRK) и кальциевые каналы, которые являются активируется цАМФ-зависимым взаимодействием с такими молекулами, как протеинкиназа A (PKA), протеинкиназа C (PKC), Raf-1, ERK, JNK, p38, c-fos, c-jun и другие.
In С точки зрения функции, ингибирование внутриклеточной экспрессии цАМФ укорачивает продолжительность пресинаптических потенциалов действия, продлевая выпрямляющие токи калия A-типа, который обычно инактивируется при фосфорилировании PKA. Это ингибирование становится более выраженным, если рассматривать его с действием активированных рецепторов CB 1 на ограничение проникновения кальция в клетку, которое происходит не через цАМФ, а за счет прямого опосредованного G-белка ингибирования. Поскольку для высвобождения везикул необходимо поступление пресинаптического кальция, эта функция будет уменьшать передатчик, который входит в синапс при высвобождении. Относительный вклад каждого из этих двух механизмов ингибирования зависит от вариации экспрессии ионных каналов в зависимости от типа клетки.
Рецептор CB 1 также может быть аллостерически модулирован синтетическими лигандами как положительно, так и отрицательно. In vivo воздействие THC ухудшает долгосрочное потенцирование и приводит к снижению фосфорилированного CREB.
В целом CB 1 Было обнаружено, что активность рецептора связана с определенными ионными каналами следующим образом:
Рецептор CB 1 кодируется геном CNR1, расположенным в организме человека. хромосома 6. Для этого гена описаны два варианта транскрипта, кодирующие разные изоформы. CNR1 ортологи были идентифицированы у большинства млекопитающих.
Рецептор CB 1 экспрессируется пресинаптически как в глутаминергических, так и в ГАМКергических интернейронах и, по сути, действует как нейромодулятор для ингибирования высвобождения глутамата и ГАМК. Повторное введение агонистов рецепторов может привести к интернализации рецептора и / или снижению передачи сигналов рецепторного белка.
обратный агонист MK-9470 делает возможным производство в изображения vivo распределения рецепторов CB 1 в мозге человека с помощью позитронно-эмиссионной томографии.
Cnr1 широко экспрессируется во всех основных регионах у мышей на 14-й день в постнатальном периоде головного мозга, но заметно отсутствует в большей части таламуса. CB1рецепторы наиболее плотно экспрессируются в центральной нервной системе и в значительной степени ответственны за опосредование эффектов связывания каннабиноидов в мозге. Эндоканнабиноиды, высвобождаемые деполяризованным нейроном, связываются с рецепторами CB 1 на пресинаптических глутаматергических и ГАМКергических нейронах, что приводит к соответствующему снижению высвобождения глутамата или ГАМК. Ограничение высвобождения глутамата вызывает снижение возбуждения, в то время как ограничение высвобождения ГАМК подавляет ингибирование, обычную форму краткосрочной пластичности, при которой деполяризация одиночного нейрона вызывает снижение GABA -опосредованного ингибирования., в действительности возбуждая постсинаптическую клетку.
Различные уровни экспрессии CB 1 могут быть обнаружены в обонятельной луковице, кортикальном регионах (неокортекс, грушевидная кора, гиппокамп и миндалина ), несколько частей базальных ганглиев, таламических и ядра гипоталамуса и другие подкорковые области (например, септальная область ), кора мозжечка и ядра ствола мозга ( например, периакведуктальный серый ).
CB1транскрипты мРНК присутствуют в большом количестве в ГАМКергических интернейронах гиппокампа, косвенно отражая экспрессию этих рецепторов и выяснение установленного эффекта каннабиноидов в памяти. Эти рецепторы плотно расположены в пирамидных клетках, которые, как известно, выделяют глутамат. Каннабиноиды подавляют индукцию LTP и LTD в гиппокампе, ингибируя эти глутаматергические нейроны. Снижая концентрацию высвобождаемого глутамата ниже порога, необходимого для деполяризации постсинаптического рецептора NMDA, рецептора, который, как известно, напрямую связан с индукцией LTP и LTD, каннабиноиды являются решающим фактором в избирательности памяти. Эти рецепторы сильно экспрессируются ГАМКергическими интернейронами, а также главными глутаматергическими нейронами. Однако более высокая плотность обнаруживается внутри ГАМКергических клеток. Это означает, что, хотя сила / частота синапсов и, следовательно, потенциал индукции LTP снижены, чистая активность гиппокампа повышается. Кроме того, рецепторы CB 1 в гиппокампе косвенно ингибируют высвобождение ацетилхолина. Это служит модуляторной осью, противостоящей ГАМК, уменьшая высвобождение нейромедиаторов. Каннабиноиды также, вероятно, играют важную роль в развитии памяти благодаря их неонатальному стимулированию образования миелина и, следовательно, индивидуальной сегрегации аксонов.
CB1экспрессируются в базальных ганглиях и имеют хорошо установленное влияние на движение у грызунов. Как и в гиппокампе, эти рецепторы ингибируют высвобождение передатчика глутамата или ГАМК, что приводит к снижению возбуждения или уменьшению ингибирования в зависимости от клетки, в которой они экспрессируются. В соответствии с вариабельной экспрессией как возбуждающего глутамата, так и тормозных интернейронов ГАМК как в прямых, так и в непрямых моторных петлях базальных ганглиев, известно, что синтетические каннабиноиды влияют на эту систему в трехфазной зависимости от дозы. Снижение двигательной активности наблюдается как при более высоких, так и при более низких концентрациях применяемых каннабиноидов, тогда как усиление движения может происходить при умеренных дозах. Однако эти дозозависимые эффекты изучались преимущественно на грызунах, и физиологическая основа этой трехфазной структуры требует будущих исследований на людях. Эффекты могут варьироваться в зависимости от места применения каннабиноидов, данных из высших корковых центров, а также от того, является ли применение препарата односторонним или двусторонним.
Роль рецептора CB 1 в регуляции двигательных движений осложняется дополнительной экспрессией этого рецептора в мозжечке и неокортекс, две области, связанные с координацией и инициацией движения. Исследования показывают, что анандамид синтезируется клетками Пуркинье и действует на пресинаптические рецепторы, подавляя высвобождение глутамата из гранулярных клеток или высвобождение ГАМК из концов корзинчатых клеток. В неокортексе эти рецепторы сосредоточены на локальных интернейронах в слоях мозга II-III и V-VI. По сравнению с мозгом крысы, люди экспрессируют больше рецепторов CB 1 в коре головного мозга и миндалины и меньше в мозжечке, что может помочь объяснить, почему двигательная функция, по-видимому, более нарушена у крыс, чем у людей при применении каннабиноидов. 281>
Многие из задокументированных анальгетических эффектов каннабиноидов основаны на взаимодействии этих соединений с рецепторами CB 1 на интернейронах спинного мозга в поверхностные уровни спинного рога, известные своей ролью в ноцицептивной обработке. В частности, CB 1 сильно экспрессируется в слоях 1 и 2 дорсального рога спинного мозга и в пластинке 10 у центрального канала. Ганглии дорсального корешка также экспрессируют эти рецепторы, которые нацелены на множество периферических окончаний, участвующих в ноцицепции. Сигналы на этой дорожке также передаются в периакведуктальный серый (PAG) среднего мозга. Считается, что эндогенные каннабиноиды проявляют обезболивающее действие на эти рецепторы, ограничивая как ГАМК, так и глутамат клеток PAG, которые связаны с ноцицептивной обработкой входного сигнала, - гипотеза, согласующаяся с открытием, что высвобождение анандамида в PAG увеличивается в ответ на раздражители, вызывающие боль.
CB1экспрессируется на нескольких типах клеток в гипофизе, щитовидной железе и, возможно, в надпочечнике. CB 1 также экспрессируется в нескольких клетках, связанных с метаболизмом, таких как жировые клетки, мышечные клетки, клетки печени (а также в эндотелиальные клетки, клетки Купфера и звездчатые клетки печени ) и в пищеварительном тракте. Он также экспрессируется в легких, а почка.
CB1присутствует в клетках Лейдига и сперматозоидах человека. У женщин он присутствует в яичниках, протоках миометрии, децидуальной оболочке и плаценте.. Он также был вовлечен в правильное развитие эмбриона,.
CB1также экспрессируется в сетчатке. В сетчатке они экспрессируются в фоторецепторах, внутреннем плексиформном, наружном плексиформном, биполярных клетках, ганглиозных клетках и клетках пигментного эпителия сетчатки. В зрительной системе агонист каннабиноидов вызывает дозозависимую модуляцию кальциевых, хлоридных и калиевых каналов. Это изменяет вертикальную передачу между фоторецепторами, биполярными и ганглиозными клетками. Изменение вертикальной передачи, в свою очередь, приводит к восприятию зрения.
Селективные агонисты CB 1 могут быть использованы для изоляции эффектов рецептора от CB 2 рецептор, так как большинство каннабиноидов и эндоканнабиноидов связываются с обоими типами рецепторов. CB1селективные антагонисты используются для снижения веса и отказа от курения (см. Римонабант ). Было обнаружено и охарактеризовано значительное количество антагонистов рецептора CB1. TM38837 был разработан как антагонист рецептора CB1, действие которого ограничено только периферическими рецепторами CB1.
| CB1аффинность (K i) | Эффективность по отношению к сродству CB 1 | CB2(K i) | Эффективность по отношению к CB 2 | Тип | Ссылки | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Анандамид | 78 нМ | Частичный агонист | 370 нМ | Частичный агонист | Эндогенный | |
| N-арахидоноилдофамин | 250 нМ | Агонист | 12000 нМ | ? | Эндогенный | |
| 2-арахидоноилглицерин | 58,3 нМ | Полный агонист | 145 нМ | Полный агонист | Эндогенный | |
| 2-Арахидонилглицериловый эфир | 21 нМ | Полный агонист | 480 нМ | Полный агонист | Эндогенный | |
| Тетрагидроканнабинол | 10 нМ | Частичный агонист | 24 нМ | Частичный агонист | Фитогенный | |
| EGCG | 33,6 мкМ | Агонист | >50 мкМ | ? | Фитогенный | |
| AM-1221 | 52,3 нМ | Агонист | 0,28 нМ | Агонист | Синтетический | |
| AM-1235 | 1,5 нМ | Агонист | 20,4 нМ | Агонист | Синтетический | |
| AM-2232 | 0,28 нМ | Агонист | 1,48 нМ | Агонист | Синтетический | |
| UR-144 | 150 нМ | Полный агонист | 1,8 нМ | Полный агонист | Синтетический | |
| JWH-007 | 9,0 нМ | Агонист | 2,94 нМ | Агонист | Синтетический | |
| JWH-015 | 383 нМ | Агонист | 13,8 нМ | Агонист | Синтетический | |
| JWH-018 | 9,00 ± 5,00 нМ | Полный агонист | 2,94 ± 2,65 нМ | Полный агонист | Синтетический |
Ген CNR1 используется у животных в качестве филогенетического маркера ядерной ДНК. Этот безинтронный ген впервые был использован для изучения филогении основных групп млекопитающих и помог выявить, что плацентарные порядки разделены на пять основных клад: Xenarthra, Афротерия, Лавразиатерия, Эуархонта и Глирес. CNR1 также оказался полезным на более низких таксономических уровнях, таких как грызуны, и для идентификации чешуекрылых как ближайших родственников приматов.
Эта статья включает текст из United States National Библиотека медицины, которая находится в общественном достоянии.
.
