Войти
Теория вибрации запаха предполагает, что характер запаха молекулы обусловлен к его частоте колебаний в инфракрасном диапазоне. Эта спорная теория является альтернативой более широко принятой теории обоняния (ранее называвшейся теорией обоняния формы), которая предполагает, что характер запаха молекулы обусловлен рядом слабых не- ковалентные взаимодействия между его белком рецептором запаха (обнаружены в назальном эпителии ), такие как электростатические и Ван-дер-Ваальсовы взаимодействия, а также водородная связь, дипольное притяжение, пи-стэкинг, ион металла, Взаимодействие катион – пи и гидрофобный эффекты, в дополнение к конформации молекулы.
Современная теория вибрации недавно получила название модели «смахивающей карты», в отличие от моделей «замок и ключ», основанных на теории формы. Согласно предложению Луки Турина, молекула одоранта сначала должна соответствовать участку связывания рецептора. Тогда он должен иметь режим колебательной энергии, совместимый с разницей в энергиях между двумя уровнями энергии на рецепторе, чтобы электроны могли перемещаться через молекулу посредством неупругого электронного туннелирования, инициируя передачу сигнала путь. Теория вибрации обсуждается в популярной, но противоречивой книге Чендлера Берра.
Характер запаха закодирован в соотношении активности рецепторов, настроенных на разные частоты вибрации, точно так же, как color кодируется соотношением активностей рецепторов колбочек, настроенных на разные частоты света. Однако важное различие состоит в том, что одорант должен иметь возможность оставаться в рецепторе, чтобы возникла реакция. Время нахождения одоранта в рецепторе зависит от того, насколько сильно он связывается, что, в свою очередь, определяет силу ответа; Таким образом, интенсивность запаха регулируется с помощью механизма, аналогичного модели «замок и ключ». С точки зрения чистой теории колебаний нельзя объяснить разные запахи энантиомеров, обладающих идентичными колебаниями. Однако, как только связь между ответом рецептора и продолжительностью пребывания одоранта в рецепторе будет распознана, можно понять различия в запахе между энантиомерами: молекулы с разной направленностью могут проводить разное количество времени в данном рецепторе и, таким образом, инициировать ответы. разной интенсивности.
Учитывая, что существуют некоторые ароматические молекулы разной формы, которые пахнут одинаково (например, бензальдегид, который придает одинаковый аромат миндалю и / или цианиду), модель «замок и ключ» не совсем достаточно, чтобы объяснить, что происходит. Эксперименты с обонянием с учетом квантовой механики предполагают, что в конечном итоге обе теории могут работать в гармонии - сначала должны соответствовать ароматические молекулы, как в док-теории обонятельной модели, а затем молекулярные колебания химические / атомные связи вступают во владение. По сути, ваше обоняние может быть больше похоже на слух, когда ваш нос может «слушать» акустические / колебательные связи молекул аромата.
Некоторые исследования поддерживают теорию вибрации, а другие ставят под сомнение ее выводы.
Теория была впервые предложена Малкольмом Дайсоном в 1928 году и расширена Робертом Х. Райтом в 1954 году, после чего от нее отказались в пользу теории конкурирующих форм. В статье 1996 года Лука Турин возродили теорию, предложив механизм, предполагающий, что рецепторы, связанные с G-белком, открытые Линдой Бак и Ричардом Axel фактически измеряли молекулярные колебания, используя неупругое электронное туннелирование, как утверждал Турин, вместо того, чтобы реагировать на молекулярные ключи, соответствующие молекулярным замкам, работая только по форме. В 2007 году статья Physical Review Letters, подготовленная Маршаллом Стоунхэмом и его коллегами из Университетского колледжа Лондона и Имперского колледжа Лондона, показала, что предложенный Турином механизм был согласуется с известной физикой и придумал выражение «модель смахивающей карты» для ее описания. В статье PNAS, опубликованной Турином, Эфтимиосом Скулакисом и коллегами из Массачусетского технологического института и Центра биомедицинских наук Александра Флеминга, в 2011 году описаны поведенческие эксперименты мух, согласующиеся с вибрационной теорией. запаха. Теория остается спорной
Одна из основного предсказания теории Турина является изотоп эффекта:., Что нормальный и дейтерированные версии соединения должны пахнуть по-разному, хотя и имеют одинаковую форму. В исследовании 2001 г., проведенном Haffenden et al. показали, что люди способны отличить бензальдегид от его дейтерированной версии. Однако это исследование подверглось критике за отсутствие двойного слепого контроля для устранения систематической ошибки, а также за то, что в нем использовалась аномальная версия метода. Кроме того, испытания на животных показали, что рыбы и насекомые способны различать изотопы по запаху.
Дейтерирование изменяет теплоту адсорбции, а также точки кипения и замерзания молекул (точки кипения: 100,0 ° C для H 2 O по сравнению с 101,42 ° C для D 2 O; температуры плавления: 0,0 ° C для H 2 O, 3,82 ° C для D 2 O), pK a (т.е. константа диссоциации : 9,71 × 10 для H 2 O по сравнению с 1,95 × 10 для D 2 O, ср. Тяжелая вода ) и прочность водородной связи. Такие изотопные эффекты чрезвычайно распространены, и поэтому хорошо известно, что замещение дейтерием действительно изменяет константы связывания молекул с белковыми рецепторами. Поэтому любое связывающее взаимодействие молекулы одоранта с обонятельным рецептором, вероятно, будет проявлять некоторый изотопный эффект при дейтерировании, и наблюдение изотопного эффекта никоим образом не является аргументом исключительно в пользу колебательной теории обоняния.
Исследование, опубликованное в 2011 году Франко, Турином, Мершином и Скулакисом, показывает, что мухи чувствуют запах дейтерия и что для мух связь углерод-дейтерий пахнет нитрилом, который имеет аналогичная вибрация. В исследовании сообщается, что drosophila melanogaster (плодовая муха), которую обычно привлекает ацетофенон, спонтанно не любит дейтерированный ацетофенон. Эта неприязнь увеличивается с увеличением количества дейтерия. (Мухи, генетически измененные и лишенные обонятельных рецепторов, не заметят разницы.) Мух также можно обучить электрическим током, чтобы избежать дейтерированной молекулы или предпочесть ее нормальной. Когда этим обученным мухам был предложен совершенно новый и не связанный с этим выбор - нормальный или дейтерированный запах, они избегали или предпочитали дейтерий, как и в случае с предыдущей парой. Это предполагает, что мухи могут чувствовать запах дейтерия независимо от остальной части молекулы. Чтобы определить, действительно ли этот запах дейтерия был вызван колебаниями связи углерод-дейтерий (C-D) или каким-то непредвиденным действием изотопов, исследователи обратились к нитрилам, которые имеют такую же вибрацию, что и связь C-D. Мухи, которых учили избегать дейтерия, и которых просили выбирать между нитрилом и его ненитрильным аналогом, действительно избегали нитрила, подтверждая идею о том, что мухи чувствуют вибрации. Дальнейшие исследования запаха изотопов продолжаются на плодовых мушках и собаках.
Карвон поставил в затруднительное положение теорию вибрации. Carvone имеет два изомера, которые имеют идентичные колебания, но один пахнет мятой, а другой - тмином (в честь которого и названо соединение).
Эксперимент Турина, снятый в документальном фильме 1995 года BBC Horizon «Код в носу», состоял в смешивании изомера мяты с бутаноном, исходя из теории, что Форма рецептора, связанного с G-белком, не позволяла карбонильной группе в изомере мяты обнаруживать «биологический спектроскоп». Эксперимент был успешным, когда в качестве испытуемых использовали обученных парфюмеров, которые почувствовали, что смесь 60% бутанона и 40% мятного карвона пахнет тмином.
Согласно оригинальной статье Турина в журнале Chemical Senses, хорошо задокументированный запах соединений борана является сернистым, хотя эти молекулы не содержат сера. Он предлагает объяснить это сходством по частоте между колебаниями связи B-H и связи S-H. Однако было указано, что для о-карборана, который имеет очень сильное удлинение B-H на 2575 см, «луковичный запах неочищенного коммерческого о-карборана заменяется приятным камфорным запахом при тщательной очистке, отражая метод коммерческого получения о-карборана из реакций, которым способствует пахнущий луком диэтилсульфид, который удаляется при очистке. "
Биофизические симуляции, опубликованные в Physical Review Letters в 2006 году предполагают, что предложение Турина жизнеспособно с точки зрения физики. Однако Block et al. в своей статье 2015 года в Proceedings of the National Academy of Sciences указывают, что их теоретический анализ показывает, что «предложенный механизм переноса электрона колебательных частот одорантов может быть легко подавлен квантовыми эффектами не пахнущих мод молекулярных колебаний ".
В статье 2004 года, опубликованной в журнале Organic Biomolecular Chemistry, Takane and Mitchell, показано, что описания запахов в литературе по обонянию коррелируют с дескрипторами EVA, которые слабо соответствуют колебательному спектру, лучше, чем дескрипторы, основанные на двумерной связности молекулы. В исследовании не учитывалась молекулярная форма.
Турин указывает, что традиционные взаимодействия рецепторов типа «замок и ключ» имеют дело с агонистами, которые увеличивают время действия рецептора проводимые в активном состоянии, и антагонисты, которые увеличивают время, проведенное в неактивном состоянии. Другими словами, некоторые лиганды имеют тенденцию включать рецептор, а некоторые - выключать. В качестве аргумента против традиционной теории запаха «замок и ключ» до недавнего времени не было обнаружено никаких обонятельных антагонистов.
В 2004 году японская исследовательская группа опубликовала, что продукт окисления изоэвгенола способен противодействовать или предотвращать ответ обонятельных рецепторов мышей на изоэвгенол.
Три предсказания Луки Турина о природе запаха с использованием концепции вибрации теории, были рассмотрены экспериментальные тесты, опубликованные в Nature Neuroscience в 2004 г. Vosshall и Keller. Исследование не подтвердило предположение о том, что изотопы должны пахнуть по-другому: неподготовленные люди не могут отличить ацетофенон от его дейтерированного аналога. Это исследование также указало на недостатки экспериментального дизайна в более раннем исследовании Хаффендена. Кроме того, описание Турином запаха длинноцепочечных альдегидов как чередующегося (1) преимущественно воскового и слабого цитрусового и (2) преимущественно цитрусового и слегка воскового не было подтверждено тестами на неподготовленных испытуемых, несмотря на неподтвержденную поддержку профессионалов парфюмерной промышленности, которые работают регулярно с этими материалами. Фосхалл и Келлер также представили испытуемым смесь гваякол и бензальдегида, чтобы проверить теорию Турина о том, что смесь должна пахнуть ванилином. Данные Фосхалла и Келлера не подтвердили предсказание Турина. Однако Воссхолл говорит, что эти тесты не опровергают теорию вибрации.
В ответ на исследование PNAS 2011 года на мухах Воссхолл признал, что мухи могут чувствовать запах изотопов, но назвал вывод о том, что запах основан на вибрациях, «чрезмерной интерпретацией». и выразил скептицизм по поводу использования мух для проверки механизма, первоначально приписываемого человеческим рецепторам. Воссхалл заявил, что для подтверждения теории необходимы дальнейшие исследования рецепторов млекопитающих. Билл Ханссон, специалист по обонянию насекомых, поднял вопрос о том, может ли дейтерий влиять на водородные связи между пахучим веществом и рецептором.
В 2013 году Турин и его коллеги подтвердили эксперименты Фосхолла и Келлера, показывающие, что даже обученные люди не могли отличить ацетофенон от его дейтерированного аналога. В то же время Турин и его коллеги сообщили, что люди-добровольцы смогли отличить циклопентадеканон от его полностью дейтерированного аналога. Чтобы учесть разные результаты, наблюдаемые с ацетофеноном и циклопентадеканоном, Турин и его коллеги утверждают, что «должно быть много связей CH, прежде чем они будут обнаружены по запаху. В отличие от ацетофенона, который содержит только 8 атомов водорода, циклопентадеканон имеет 28. Это приводит к более чем В 3 раза больше форм колебаний с участием водородов, чем в ацетофеноне, и это, вероятно, важно для обнаружения разницы между изотопомерами ». Турин и его коллеги не приводят квантово-механического обоснования этого последнего утверждения.
Воссхалл, комментируя работу Турина, отмечает, что «обонятельные мембраны загружены ферментами, которые могут метаболизировать запахи, изменяя их химическую идентичность и воспринимаемый запах. Дейтерированные молекулы будут плохими субстратами для таких ферментов, что приведет к химическое различие в том, что испытывают испытуемые. В конечном счете, любая попытка доказать вибрационную теорию обоняния должна концентрироваться на реальных механизмах на уровне рецептора, а не на косвенном психофизическом тестировании. "Ричард Аксель сореципиент лауреат Нобелевской премии по физиологии 2004 года за свою работу по обонянию, выражает аналогичное мнение, указывая на то, что работа Турина «не решит спор - только микроскопический взгляд на рецепторы в носу, наконец, покажет, что работает. садится и серьезно обращается к механизму, а не к выводам из механизма... использование поведенческих реакций в качестве аргумента не представляется полезным ».
В ответ на статья 2013 года о циклопентадеканоне, Block et al. сообщают, что человеческий мускус рецептор, OR5AN1, идентифицированный с использованием системы экспрессии гетерологичного обонятельного рецептора и устойчиво отвечающий на циклопентадеканон и мускон (который имеет 30 атомов водорода), не может различить изотопомеры этих соединений in vitro. Кроме того, мышиный (метилтио) метантиол-распознающий рецептор, MOR244-3, а также другие отобранные обонятельные рецепторы человека и мыши реагировали аналогичным образом на нормальные, дейтерированные и изотопомеры углерода-13 своих соответствующих лигандов, аналогичные результаты, полученные с мускусным рецептором OR5AN1. На основании этих результатов авторы приходят к выводу, что предложенная теория вибрации не применима к человеческому мускусному рецептору OR5AN1, тиоловому рецептору мыши MOR244-3 или другим исследованным обонятельным рецепторам. Кроме того, теоретический анализ авторов показывает, что предложенный механизм переноса электрона колебательных частот одорантов может быть легко подавлен квантовыми эффектами мод колебаний молекул без запаха. Авторы делают вывод: «Эти и другие опасения по поводу переноса электронов на обонятельных рецепторов вместе с нашими обширными экспериментальными данными противоречат правдоподобности теории вибрации».
Комментируя эту работу, Vosshall пишет: «В PNAS, Блок и др.… Перенесите дискуссию« форма против вибрации »с обонятельной психофизики на биофизику самих операционных. Авторы проводят изощренную междисциплинарную атаку на центральные принципы теории вибрации, используя синтетическую органическую химию, гетерологичное выражение обонятельных рецепторов и теоретические соображения, чтобы не найти доказательств в поддержку теории вибрации запаха ». Хотя Турин комментирует, что Блок использовал «клетки в чашке, а не внутри целых организмов» и что «экспрессия обонятельного рецептора в клетках эмбриональных почек человека не адекватно воссоздать сложную природу обоняния... ", Vosshall отвечает:" Эмбриональные клетки почек не идентичны клеткам в носу... но если вы посмотрите на рецепторы, это лучшая система в мире ». В письме к редактору PNAS Турин и др. вызывают озабоченность по поводу Block et al. и Блок и др.
Недавно Saberi и Allaei предположили, что существует функциональная взаимосвязь между молекулярным объемом и обонятельной нервной реакцией. Молекулярный объем является важным фактором, но это не единственный фактор, определяющий реакцию ORN. На аффинность связывания пары одорант-рецептор влияет их относительный размер. Максимального сродства можно достичь, когда молекулярный объем одоранта соответствует объему связывающего кармана. Недавнее исследование описывает реакцию первичных обонятельных нейронов в культуре ткани на изотопы и обнаруживает, что небольшая часть популяции (<1%) clearly discriminates between isotopes, some even giving an all-or-or -none response to H or D isotopomers of octanal. The authors attribute this to differences in hydrophobicity between normal and deuterated odorants.
