Войти
| Обонятельный рецептор | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||
| Символ | 7tm_4 | ||||||||
| Pfam | PF13853 | ||||||||
| InterPro | IPR000725 | ||||||||
| |||||||||
Обонятельные рецепторы (OR ), также известные как пахучие рецепторы, выражены в клеточные мембраны нейронов обонятельных рецепторов и отвечают за обнаружение одорантов (т.е. соединений, имеющих запах), которые вызывают обоняние. Активированные обонятельные рецепторы запускают нервные импульсы, которые передают информацию об запахе в мозг. Эти рецепторы являются членами семейства родопсиноподобных класса A рецепторов, связанных с G-белком (GPCR). Обонятельные рецепторы образуют мультигенное семейство, состоящее примерно из 800 генов у людей и 1400 генов у мышей.
У позвоночных обонятельные рецепторы расположены как в ресничках, так и в синапсы обонятельных сенсорных нейронов и в эпителии дыхательных путей человека. У насекомых обонятельные рецепторы расположены на антеннах и других хемосенсорных органах. Сперматозоиды также экспрессируют рецепторы запаха, которые, как считается, участвовать в хемотаксисе, чтобы найти яйцеклетку.
Вместо связывания конкретных лигандов обонятельные рецепторы проявляют сродство к ряду молекул запаха и, наоборот, одна молекула одоранта может связываться с рядом обонятельных рецепторов с различным сродством, которое зависит от физико-химических свойств молекул, таких как их молекулярные объемы. Как только одорант связывается с рецептором запаха, рецептор претерпевает структурные изменения, и он связывается и активирует белок G обонятельного типа внутри нейрона обонятельного рецептора. Белок G (Golf и / или Gs ), в свою очередь, активирует лиазу - аденилатциклазу - которая превращает АТФ в циклический АМФ (цАМФ). ЦАМФ открывает управляемые циклическими нуклеотидами ионные каналы, которые позволяют ионам кальция и натрия проникать в клетку, деполяризуя нейрон обонятельного рецептора. и начало потенциала действия, который переносит информацию в мозг.
. Первичные последовательности тысяч обонятельных рецепторов известны из геномов более чем дюжины организмов: они являются трансмембранными с семью спиралями. белков, но нет (по состоянию на май 2016 г.) известных структур каких-либо ОР. Их последовательности демонстрируют типичные мотивы GPCR класса A, полезные для построения их структур с помощью молекулярного моделирования. Golebiowski, Ma и Matsunami показали, что механизм распознавания лиганда, хотя и сходен с другими неонфакторными GPCR класса A, включает остатки, специфичные для обонятельных рецепторов, особенно в шестой спирали. Примерно в трех четвертях всех OR имеется высококонсервативная последовательность, которая является триподным сайтом связывания ионов металла, и Suslick предположил, что OR на самом деле являются металлопротеинами (скорее всего, с ионами цинка, меди и, возможно, марганца).), которые служат сайтом кислоты Льюиса для связывания многих молекул одоранта. Крэбтри в 1978 году ранее предположил, что Cu (I) является «наиболее вероятным кандидатом на место металлорецептора в обонянии» для сильно пахнущих летучих веществ, которые также являются хорошими координирующими металлами лигандами, такими как тиолы. Чжуан, Мацунами и Блок в 2012 году подтвердили предложение Крэбтри / Суслика для конкретного случая мышиной OR, MOR244-3, показав, что медь необходима для обнаружения некоторых тиолов и других серосодержащих соединений. Таким образом, используя химическое вещество, которое связывается с медью в носу мыши, чтобы медь была недоступна для рецепторов, авторы показали, что мыши не могут обнаружить тиолы. Однако эти авторы также обнаружили, что MOR244-3 не хватает конкретных ионов металла сайта связывания предложенного Suslick, а не показывая другой мотив в области EC2.
В последнее время, но весьма спорная интерпретации, он также предположили, что обонятельные рецепторы могут действительно ощущать различные колебательные энергетические уровни молекулы, а не структурные мотивы через механизмы квантовой когерентности. В качестве доказательства было показано, что мухи могут различать две молекулы запаха, которые отличаются только изотопом водорода (который резко изменит уровни колебательной энергии молекулы). Мухи могли не только различать дейтерированные и недейтерированные формы одоранта, они могли распространить свойство «дейтерированности» на другие новые молекулы. Вдобавок они обобщили выученное поведение избегания на молекулы, которые не были дейтерированы, но разделяли значительную вибрацию с дейтерированными молекулами, факт, который дифференциальная физика дейтерирования (см. Ниже) трудно учесть.
Дейтерирование изменяет теплоту адсорбции, а также точки кипения и замерзания молекул (точки кипения: 100,0 ° C для H 2 O по сравнению с 101,42 ° C для D 2 O; точки плавления: 0,0 ° C для H 2 O, 3,82 ° C для D 2 O), pKa (т. Е. Константа диссоциации: 9,71x10 для H 2 O по сравнению с 1,95x10 для D 2 O, ср. тяжелая вода ) и прочности водородной связи. Такие изотопные эффекты чрезвычайно распространены, и поэтому хорошо известно, что замещение дейтерием действительно изменяет константы связывания молекул с белковыми рецепторами.
Было заявлено, что обонятельные рецепторы человека способны различения дейтерированных и недейтерированных изотопомеров циклопентадеканона путем измерения уровня вибрационной энергии. Однако это утверждение было оспорено другим сообщением о том, что человеческий мускус рецептор OR5AN1, который устойчиво реагирует на циклопентадеканон и мускон, не может различить изотопомеры из них. соединения in vitro. Кроме того, мышиный (метилтио) метантиол-распознающий рецептор, MOR244-3, а также другие выбранные обонятельные рецепторы человека и мыши, реагировали аналогичным образом на нормальные, дейтерированные и изотопомеры углерода-13 своих соответствующих лигандов, аналогично результатам, полученным с мускусом. рецептор OR5AN1. Отсюда был сделан вывод, что предложенная теория вибрации не применима к мускусному рецептору OR5AN1 человека, тиоловому рецептору MOR244-3 мыши или другим исследованным обонятельным рецепторам. Кроме того, предложенный механизм переноса электрона частот колебаний одорантов может быть легко подавлен квантовыми эффектами мод колебаний молекул без запаха. Следовательно, множество свидетельств опровергают вибрационную теорию запаха. Это более позднее исследование подверглось критике за то, что в нем использовались «клетки в чашке, а не внутри целых организмов» и что «экспрессия обонятельного рецептора в эмбриональных клетках почек человека не полностью воссоздает сложную природу обоняния.... ". В ответ авторы второго исследования заявляют: «Эмбриональные клетки почек не идентичны клеткам в носу... но если вы посмотрите на рецепторы, это лучшая система в мире».
Неисправность Предполагается, что металлопротеины в обонятельной системе связаны с нейродегенеративными заболеваниями на основе амилоида.
Существует большое количество различных рецепторов запаха, их до 1000 у млекопитающих геном, что составляет примерно 3% генов в геноме. Однако не все эти гены потенциальных рецепторов запаха экспрессируются и функционируют. Согласно анализу данных, полученных в рамках проекта Human Genome Project, у людей есть около 400 функциональных генов, кодирующих обонятельные рецепторы, а оставшиеся 600 кандидатов являются псевдогенами.
. Причина большого количества различных рецепторов запаха состоит в том, чтобы предоставить систему для различения как можно большего количества различных запахов. Даже в этом случае каждый рецептор запаха не обнаруживает ни одного запаха. Скорее, каждый индивидуальный рецептор запаха в целом настроен на активацию рядом схожих структур запаха. По аналогии с иммунной системой, разнообразие, существующее в семействе обонятельных рецепторов, позволяет охарактеризовать молекулы, которые никогда ранее не встречались. Однако, в отличие от иммунной системы, которая генерирует разнообразие посредством рекомбинации in-situ, каждый отдельный обонятельный рецептор транслируется с определенного гена; следовательно, большая часть генома посвящена кодированию генов OR. Более того, большинство запахов активируют более одного типа рецепторов запаха. Поскольку количество комбинаций и перестановок обонятельных рецепторов очень велико, система обонятельных рецепторов способна обнаруживать и различать очень большое количество молекул одоранта.
Деорфанизация рецепторов запаха может быть завершена с использованием электрофизиологических методов и методов визуализации для анализа профилей реакции отдельных сенсорных нейронов на репертуар запаха. Такие данные открывают путь к расшифровке комбинаторного кода восприятия запахов.
Такое разнообразие выражения OR максимизирует способность обоняния. Как моноаллельная экспрессия OR в одном нейроне, так и максимальное разнообразие экспрессии OR в популяции нейронов важны для специфичности и чувствительности обонятельного ощущения. Таким образом, активация обонятельных рецепторов представляет собой двойную задачу дизайна. Используя математическое моделирование и компьютерное моделирование, Тиан и др. Предложили эволюционно оптимизированный трехуровневый механизм регулирования, который включает в себя зональную сегрегацию, пересечение эпигенетического барьера в сочетании с петлей отрицательной обратной связи и этап конкуренции энхансеров. Эта модель не только воспроизводит моноаллельную экспрессию OR, но также объясняет, как обонятельная система максимизирует и поддерживает разнообразие экспрессии OR.
A номенклатура система была разработана для семейства обонятельных рецепторов и является основой для официальных символов Проекта генома человека (HUGO ) для генов, которые кодируют эти рецепторы. Имена отдельных членов семейства обонятельных рецепторов имеют формат «ORnXm», где:
Например, OR1A1 - первая изоформа подсемейства A обонятельного семейство рецепторов 1.
Члены, принадлежащие к одному подсемейству обонятельных рецепторов (>60% идентичности последовательностей), вероятно, распознают структурно похожие пахучие молекулы.
Были идентифицированы два основных класса обонятельных рецепторов. у людей:
Семейство генов обонятельных рецепторов у позвоночных было рассмотрено собственное развитие посредством геномных событий, таких как дупликация гена и преобразование гена. Доказательство роли тандемной дупликации обеспечивается тем фактом, что многие гены обонятельных рецепторов, принадлежащие к одной и той же филогенетической кладе, расположены в одном и том же кластере генов. На данный момент организация OR геномных кластеров хорошо сохраняется у людей и мышей, даже несмотря на то, что количество функциональных OR сильно различается у этих двух видов. Такая эволюция рождения и смерти объединила сегменты нескольких OR-генов для генерации и вырождения конфигураций участков связывания одоранта, создавая новые функциональные OR-гены, а также псевдогены.
По сравнению со многими другими млекопитающими приматы имеют относительно небольшое количество функциональных OR-генов. Например, с момента расхождения от своего последнего общего предка (MRCA) мыши получили в общей сложности 623 новых OR-гена и потеряли 285 генов, тогда как люди получили только 83 гена, но потеряли 428 генов. У мышей всего 1035 генов OR, кодирующих белок, у людей - 387 генов OR, кодирующих белок. Гипотеза приоритета зрения утверждает, что эволюция цветового зрения у приматов, возможно, уменьшила зависимость приматов от обоняния, что объясняет ослабление давления отбора, которое объясняет накопление псевдогенов обонятельных рецепторов у приматов. Однако недавние данные сделали гипотезу приоритета видения устаревшей, поскольку она была основана на вводящих в заблуждение данных и предположениях. Гипотеза предполагала, что функциональные гены OR могут коррелировать с обонятельными способностями данного животного. С этой точки зрения, уменьшение доли функциональных OR-генов могло бы вызвать снижение обоняния; виды с большим количеством псевдогенов также будут иметь пониженную обонятельную способность. Это предположение ошибочно. У собак, которые обладают хорошим обонянием, не так много функциональных OR-генов. Кроме того, могут быть функциональными псевдогены; 67% псевдогенов OR человека экспрессируются в основном обонятельном эпителии, где они, возможно, играют регуляторную роль в экспрессии генов. Что еще более важно, гипотеза приоритета зрения предполагала резкую потерю функциональных OR генов на ветви OWMs, но этот вывод был искажен данными низкого разрешения только для 100 OR генов. Вместо этого исследования с высоким разрешением согласны с тем, что приматы потеряли гены OR в каждой ветви от MRCA до людей, что указывает на то, что дегенерация реперториев генов OR у приматов не может быть просто объяснена изменением способностей зрения.
Было показано, что отрицательный отбор все еще ослаблен в обонятельных рецепторах современного человека, что позволяет предположить, что у современных людей еще не достигнуто плато с минимальной функцией и, следовательно, обонятельная способность все еще может снижаться. Считается, что это первый ключ к разгадке будущей генетической эволюции человека.
В 2004 году победили Линда Б. Бак и Ричард Аксель. Нобелевская премия по физиологии и медицине за их работу по обонятельным рецепторам. В 2006 году было показано, что для обнаружения летучих аминов существует другой класс рецепторов пахучих веществ, известный как рецепторы, связанные с следами аминов (TAAR). За исключением TAAR1, все функциональные TAAR у человека экспрессируются в обонятельном эпителии. Также был идентифицирован третий класс обонятельных рецепторов, известный как вомероназальные рецепторы ; вомероназальные рецепторы предположительно действуют как рецепторы феромона.
Как и во многих других GPCR, до сих пор не хватает экспериментальных структур на атомном уровне для обонятельных рецепторов, а структурная информация основана на методах моделирования гомологии.
Ограниченные функциональная экспрессия обонятельных рецепторов в гетерологичных системах, однако, сильно затрудняет попытки их деорфанизации (анализ профилей ответа отдельных обонятельных рецепторов). Впервые это было выполнено с помощью генно-инженерного рецептора OR-I7, чтобы охарактеризовать «пространство запаха» популяции нативных альдегидных рецепторов.
