Войти
| Клинические данные | |
|---|---|
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Код УВД | |
| Идентификаторы | |
| Количество CAS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| КЕГГ | |
| ЧЭМБЛ | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 1376 H 2145 N 383 O 406 S 18 |
| Молярная масса | 31 126 0,65 г моль -1 |
 N  Y (что это?) (проверить) | |
Урокиназа, также известная как активатор плазминогена урокиназного типа ( uPA ), представляет собой сериновую протеазу, присутствующую в организме человека и других животных. Белок урокиназы человека был открыт, но не назван Макфарлейном и Пиллингом в 1947 году. Первоначально урокиназа была выделена из мочи человека, и она также присутствует в крови и во внеклеточном матриксе многих тканей. Первичным физиологическим субстратом этого фермента является плазминоген, который представляет собой неактивную форму ( зимоген ) сериновой протеазы плазмина. Активация плазмина запускает протеолитический каскад, который, в зависимости от физиологической среды, участвует в тромболизисе или деградации внеклеточного матрикса. Этот каскад участвовал в сосудистых заболеваниях и прогрессировании рака.
У человека урокиназа кодируется геном PLAU, который расшифровывается как «активатор плазминогена, урокиназа». Тот же символ представляет ген у других видов животных.
Ген PLAU кодирует сериновую протеазу ( EC 3.4.21.73 ), участвующую в деградации внеклеточного матрикса и, возможно, миграции и пролиферации опухолевых клеток. Специфический полиморфизм в этом гене может быть связан с поздним началом болезни Альцгеймера, а также со сниженным сродством к связыванию фибрина. Белок, кодируемый этим геном, превращает плазминоген в плазмин путем специфического расщепления связи Arg-Val в плазминогене. Пропротеин этого гена расщепляется плазмином по связи Lys-Ile с образованием двухцепочечного производного, в котором простая дисульфидная связь соединяет аминоконцевую A-цепь с каталитически активной карбоксиконцевой B-цепью. Это двухцепочечное производное также называется HMW-uPA (высокомолекулярный uPA). HMW-uPA может быть дополнительно переработан в LMW-uPA (низкомолекулярный uPA) путем расщепления цепи A на короткую цепь A (A1) и аминоконцевой фрагмент. LMW-uPA протеолитически активен, но не связывается с рецептором uPA.
Урокиназа представляет собой белок из 411 остатков, состоящий из трех доменов : домена сериновой протеазы, домена крингла и EGF-подобного домена. Урокиназа синтезируется в виде зимогена (проурокиназа или одноцепочечная урокиназа) и активируется протеолитическим расщеплением между Lys158 и Ile159. Две полученные цепи удерживаются вместе дисульфидной связью.
Наиболее важными ингибиторами урокиназы являются серпиновый ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1) и ингибитор активатора плазминогена-2 (PAI-2), которые необратимо ингибируют активность протеазы. Во внеклеточном матриксе урокиназа связана с клеточной мембраной за счет взаимодействия с рецептором урокиназы.
Фибринолиз (упрощенно). Синие стрелки обозначают стимуляцию, а красные стрелки - ингибирование. мкПа также взаимодействует с ингибитором белка С.
Было обнаружено, что повышенные уровни экспрессии урокиназы и некоторых других компонентов системы активации плазминогена коррелируют со злокачественностью опухоли. Считается, что деградация ткани после активации плазминогена облегчает тканевую инвазию и, таким образом, способствует метастазированию. Активатор плазминогена урокиназного типа (uPA) чаще ассоциируется с прогрессированием рака, чем тканевый активатор плазминогена (tPA). Это делает uPA привлекательной мишенью для лекарств, и поэтому предпринимались попытки использовать ингибиторы в качестве противоопухолевых средств. Однако несовместимость между человеческими и мышиными системами затрудняет клиническую оценку этих агентов. Более того, урокиназа используется нормальными клетками для ремоделирования тканей и роста сосудов, что требует различения связанных с раком свойств урокиназы для конкретного нацеливания.
Разрушение внеклеточного матрикса uPA имеет решающее значение для запуска ангиогенеза, который связан с ростом рака.
Уровень антигена uPA повышен в ткани рака груди, что коррелирует с плохим прогнозом у пациентов с раком груди. По этой причине uPA можно использовать в качестве диагностического биомаркера рака груди.
Благодаря взаимодействию с рецептором урокиназы урокиназа влияет на некоторые другие аспекты биологии рака, такие как клеточная адгезия, миграция и клеточные митотические пути.
По состоянию на 7 декабря 2012 г. месупрон ( упамостат ), низкомолекулярный ингибитор сериновой протеазы, разработанный фармацевтической компанией WILEX, завершил II фазу испытаний. Мезупрон, по-видимому, безопасен в сочетании с химиотерапевтическим препаратом капецитабином для выживаемости без прогрессирования рака груди у человека.
Урокиназа эффективна для восстановления потока к внутривенным катетерам, заблокированным свернувшейся кровью или фибрином (клиренс катетера). Катетеры широко используются для лечения пациентов с такими целями, как диализ, питание, лечение антибиотиками и лечение рака. Примерно 25% катетеров блокируются, что означает, что больные пациенты не могут получить лечение, пока катетер не будет очищен или заменен. Урокиназа также используется в клинической практике в качестве тромболитического средства при лечении тяжелых или массивных тромбозов глубоких вен, окклюзионных заболеваний периферических артерий, тромбоэмболии легочной артерии, острого инфаркта миокарда (ОИМ, инфаркт миокарда ) и окклюзионных канюль для диализа (клиренс катетера). Его также вводят внутриплеврально для улучшения оттока сложных плевральных выпотов и эмпием. Урокиназа продается как Kinlytic (ранее Abbokinase) и конкурирует с рекомбинантным тканевым активатором плазминогена (например, альтеплазой) в качестве тромболитического препарата.
Все активаторы плазминогена (урокиназа, tPA) катализируют выработку плазмина, что, в свою очередь, приводит к разрушению структуры фибриновой сетки в сгустках крови. Хотя есть общие черты в способе действия урокиназы и tPA, урокиназа имеет некоторые преимущества для лечения периферических сгустков (легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, окклюзионное заболевание периферических артерий).
В отличие от tPA, который активируется путем связывания с фибрином в сгустках, урокиназа не секвестрируется фибрином и, следовательно, не атакует кровоостанавливающие сгустки. Это снижает вероятность того, что урокиназа разрушит такие гемостатические сгустки, которые необходимы для постоянного восстановления кровеносных сосудов во всем организме. Растворение этих «хороших» сгустков может привести к серьезным побочным эффектам в виде геморрагического кровотечения. Годы клинических исследований подтвердили преимущества использования урокиназы в плане безопасности. Следовательно, урокиназа предпочтительно использовалась при тромбозе глубоких вен и окклюзионных заболеваниях периферических артерий, когда ее вводили непосредственно в участок сгустка, в то время как tPA предпочтительнее при ОИМ, где периферическое кровотечение является второстепенным.
Революционный метод производства урокиназы был запатентован Эвелин Никол в 1976 г. (патент США № 3,930,944). Николь считалась первой афроамериканкой, получившей патент на молекулярную биологию.
О присутствии фибринолитического фермента в моче человека сообщалось в 1947 году, при этом название такого фермента, определяющего его действие, не было дано. В 1952 году очищенная форма фермента была извлечена из мочи человека и названа «урокиназа» от «мочевой киназы». Полный текст этой статьи утерян, и единственная цитата указывает на аннотацию списка статей, прочитанных на конференции в том же журнале. Несколько других статей по очистке были независимо опубликованы примерно в то же время. К 1960 году все еще было неясно, имеет ли активация плазминогена какое-либо отношение к протеазе, но считается, что киназа играет роль независимо от этого.
Биологический портал 
