Toll-like рецептор 11

Toll-подобный рецептор 11 (TLR11 ) представляет собой белок, который у мышей и у крыс кодируется геном TLR11, тогда как у человека он представлен псевдогеном. TLR11 принадлежит к семейству толл-подобных рецепторов (TLR) и суперсемейству рецепторов интерлейкина-1 / толл-подобных рецепторов. Было показано, что у мышей TLR11 распознает флагеллин и / или профилин, присутствующие на определенных микробах, он помогает распространять иммунный ответ хозяина. TLR11 играет фундаментальную роль как в врожденном, так и в адаптивном иммунном ответе за счет активации фактора некроза опухоли альфа, интерлейкина 12 (IL-12) ответ и интерферон-гамма (IFN-гамма) секреция. TLR11 вызывает иммунный ответ на несколько микробов, включая Toxoplasma gondii (T. gondii), виды Salmonella и уропатогенные E. coli и, вероятно, многие другие виды. из-за высококонсервативной природы флагеллина и профилина.

• 1 Структура и локализация
• 2 Функция
• 3 TLR11 и T. gondii
• 4 TLR11 и уропатогенные E. coli
• 5 Ссылки

Белки семейства TLR - это рецепторы распознавания образов, задача которых - предупреждать иммунную систему об инородных захватчиках. Эти чужеродные захватчики могут быть бактериями, вирусами, грибами или паразитами. Каждый TLR имеет три домена, которые составляют его общую структуру: область богатых лейцином повторов (LRR), трансмембранный домен и домен рецептора Toll / интерлейкина-1 (TIR). Область LRR TLR11 взаимодействует с профилином T. gondii и уропатогенными E. coli. Он локализован в эндосомном компартменте клетки с областью LRR, обращенной внутрь эндосомы. Домен прикрепляет TLR11 к эндосомной мембране и соединяет область LRR с доменом TIR. Наконец, домен TIR находится на цитозольной стороне клетки. Его задача - инициировать сигнал, который активирует Toll-путь в клетке. Конечным концом пути Toll является экспрессия генов факторами транскрипции NF-κB и AP-1, которые инициируют иммунный ответ на патоген.

TLR11 экспрессируется в макрофагах, дендритных клетках и эпителиальных клетках печени, почек и мочевого пузыря.

Многие млекопитающие, включая человека, обладают геном TLR11. Но только TLR11 некоторых видов может успешно кодировать функциональный белок, который способен играть активную роль во врожденном иммунном ответе. TLR11 человека содержит стоп-кодоны, что означает, что функциональный белок TLR11 не обнаруживается у человека. Все коллективные знания о функции и иммунопатологии TLR11 были получены в результате экспериментов на других животных, часто на мышах.

Эксперименты на мышином TLR11 как in vivo, так и in vitro многое показали о биологической роли TLR11. TLR11 играет главную роль в качестве «часового» для врожденной иммунной системы. Как и все TLR, TLR11 различает собственные молекулы и чужие молекулы. Когда инфекция T. gondii или уропатогенной E. coli достигает клетки-хозяина, экспрессирующей TLR11 на своей поверхности, область LRR связывается с патогеном и активирует путь Toll через домен TIR. Фактор транскрипции NF-каппа B в конце пути транскрибирует провоспалительные цитокины (такие как IL-12) и хемокины. Активация пути Toll также приводит к экспрессии костимулирующих молекул на дендритных клетках, которые затем активируют наивные клетки CD4 в лимфатических узлах.

T. gondii - это апикомплексный паразит, который может вызывать инфекцию у людей. Паразит может жить у многих млекопитающих и птиц, но у кошек он выполняет половую часть своего жизненного цикла. Кошачьи фекалии инфицированных кошек или недоваренное мясо инфицированного домашнего скота содержат ооцисты T. gondii . Их проглатывание может привести к токсоплазмозу, заболеванию, которое в худшем случае может вызвать энцефалит или выкидыш, поскольку болезнь передается от матери к плоду.

Т. gondii и другие апикомлексные паразиты полагаются на актин -зависимую подвижность скольжения, чтобы получить доступ к телу. Эта форма клеточного движения требует профилина, белка, связывающего актиновые филаменты, который помогает реструктурировать актин цитоскелет. Без профилина T. gondii все еще может расти и размножаться, но он теряет способность проходить через слои клеток и биологические барьеры для передачи инфекции. Таким образом, профилин является консервативным, важным белком для эффективности инфекции T. gondii.

Профилин из T. gondii является критическим паразитарным лигандом для TLR11. Он предпочтительно индуцирует продукцию IL-12 в дендритных клетках, которые связываются с естественными клетками-киллерами и цитотоксическими Т-клетками. В одном исследовании мышей, выведенных так, чтобы не экспрессировать TLR11 (нокаутные мыши), не давали ответа на IL-12 при стимуляции профилином. Дендритные клетки у нокаутированных мышей также не смогли мигрировать в лимфатические узлы, что остановило инициацию адаптивного иммунного ответа.

Кроме того, мыши, лишенные гена TLR11, восприимчивы к панкреатиту, жирным клеточный некроз и повышенные воспалительные реагенты. Панкреатит также является патологической реакцией человека на инфекцию T. gondii. Мыши дикого типа способны вызывать иммунный ответ, отмеченный продуцированием IL-12 и IFN-гамма, который не наблюдается у людей, у которых отсутствует функциональный белок TLR11.

Уропатогенная E. coli - это бактерия, вызывающая инфекции мочевыводящих путей. Инфекция начинается с колонизации уретры. Инфекция обычно поднимается вверх и может располагаться в основном в мочевом пузыре или почках, хотя последние более опасны из-за возможности передачи патогенов в кровоток.

TLR11 экспрессируется в эпителиальных клетках почек и мочевого пузыря мыши, клетках, выстилающих мочевыводящие пути и защищающих подлежащую ткань. В другом исследовании TLR11 на мышах воздействие уропатогенных бактерий E. coli на мышиные клетки, экспрессирующие TLR11, приводило к активации NF-каппа B. В то время как мочевые пузыри мышей дикого типа и мышей с нокаутом были почти одинаково инфицированы, почки мышей без TLR11 содержали в 10000 раз больше бактерий и демонстрировали более выраженную воспалительную реакцию, чем почки нормальных мышей. TLR11, по-видимому, распознает образец уропатогенной E. coli и может предотвращать восходящую инфекцию.

Важно отметить, что мыши как вид не борются с инфекциями мочевыводящих путей, как люди, если только часть их иммунного ответа TLR11 не становится нефункциональной. С функциональным TLR11 люди могут не так легко поддаться инфекциям мочевыводящих путей.