Войти
| Филадельфийская хромосома | |
|---|---|
 | |
| Метафазная клетка, положительная по реаранжировке bcr / abl с использованием FISH | |
| Speciality | Онкология  |
Филадельфийская хромосома или Филадельфийская транслокация (Ph) представляет собой специфическую генетическую аномалию в хромосоме 22 клеток рака лейкемии (особенно клетки хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ)). Эта хромосома дефектна и необычно короткая из-за реципрокной транслокации, t (9; 22) (q34; q11) генетического материала между хромосомой 9 и хромосомой 22 <76.>и содержит гибридный ген, называемый BCR-ABL1. Этот ген представляет собой ген ABL1 хромосомы 9, наложенный на область кластера точки разрыва ген BCR хромосомы 22, кодирующий гибридный белок: тирозин. киназа сигнальный белок, который «всегда включен», вызывающий неконтролируемое деление клетки, нарушая стабильность генома и нарушая различные сигнальные пути, управляющие клеточным циклом.
Наличие этой транслокации необходимо для диагностики ХМЛ; другими словами, все случаи CML положительны для BCR-ABL1. (Некоторые случаи осложняются либо скрытой транслокацией, которая не видна на препаратах хромосом с G-полосой, либо вариантной транслокацией, затрагивающей другую хромосому или хромосомы, а также длинное плечо хромосом 9 и 22. Другие похожие, но действительно Ph-отрицательные состояния считаются ХМЛ-подобными миелопролиферативными новообразованиями.) Однако наличие филадельфийской (Ph) хромосомы недостаточно специфично для диагностики ХМЛ, поскольку она также обнаруживается при остром лимфобластном лейкоз (также известный как ОЛЛ, 25–30% взрослых случаев и 2–10% педиатрических случаев) и иногда острый миелогенный лейкоз (AML), а также острый лейкоз смешанного фенотипа (MPAL).
Схема образования филадельфийской хромосомы Хромосомный дефект в филадельфийской хромосоме представляет собой реципрокную транслокацию, при которой части двух хромосом, 9 и 22, меняются местами. В результате создается гибридный ген путем сопоставления гена ABL1 на хромосоме 9 (область q34) с частью BCR (область кластера точки останова) ген на хромосоме 22 (область q11). Это реципрокная транслокация, создающая удлиненную хромосому 9 (называемую производной хромосомой или der 9) и усеченную хромосому 22 (филадельфийская хромосома, 22q-). В соответствии с Международной системой цитогенетической номенклатуры человека (ISCN), эта хромосомная транслокация обозначена как t (9; 22) (q34; q11). Символ ABL1 происходит от Abelson, названия вируса лейкемии, который несет аналогичный белок. Символ BCR происходит от области кластера точки разрыва, гена, который кодирует белок, который действует как фактор обмена гуаниновых нуклеотидов для белков Rho GTPase
Транслокация приводит к слиянию онкогенного BCR-ABL1 который можно найти на более короткой производной хромосоме 22. Этот ген кодирует слитый белок BCR-ABL1. В зависимости от точного места слияния молекулярная масса этого белка может находиться в диапазоне от 185 до 210 кДа. Следовательно, гибридный слитый белок BCR-ABL1 обозначается как p210 или p185.
Три клинически важных варианта, кодируемых гибридным геном, представляют собой изоформы p190, p210 и p230. p190 обычно связан с B-клеточным острым лимфобластным лейкозом (ALL), тогда как p210 обычно связан с хроническим миелоидным лейкозом, но также может быть связан с ALL и ПОД. p230 обычно связан с хроническим миелолейкозом, связанным с нейтрофилией и тромбоцитозом (CML-N). Кроме того, изоформа p190 может также быть экспрессирована как вариант сплайсинга p210.
Ген ABL1 экспрессирует мембранно-связанный белок, тирозинкиназу и Транскрипт BCR-ABL1 также транслируется в тирозинкиназу, содержащую домены как из генов BCR, так и из ABL1. Активность тирозинкиназ обычно регулируется аутоингибиторным образом, но слитый ген BCR-ABL1 кодирует белок, который «всегда включен» или конститутивно активирован, что приводит к нарушению связывания ДНК и нерегулируемому делению клеток (то есть раку). Это происходит из-за замены миристоилированной кэп-области, которая, когда она присутствует, вызывает конформационное изменение, делающее киназный домен неактивным, укороченной частью белка BCR. Хотя область BCR также экспрессирует серин / треонинкиназы, функция тирозинкиназы очень важна для лекарственной терапии. Поскольку N-концевые домены Y177 и CC из BCR кодируют конститутивную активацию киназы ABL1, эти области нацелены в терапии для подавления активности киназы BCR-ABL1. Ингибиторы тирозинкиназы, специфичные для таких доменов, как CC, Y177 и Rho (такие как иматиниб и сунитиниб ), являются важными лекарствами против различных видов рака, включая CML, почечно-клеточная карцинома (ПКР) и опухоли стромы желудочно-кишечного тракта (GIST).
Слитый белок BCR-ABL1 взаимодействует с субъединицей рецептора интерлейкина-3 бета (c) и регулируется петлей активации в его домене SH1, который является включается при связывании с АТФ и запускает нисходящие пути. Активность тирозинкиназы ABL1 для BCR-ABL1 повышена по сравнению с ABL1 дикого типа. Поскольку ABL активирует ряд контролирующих клеточный цикл белков и ферментов, результатом слияния BCR-ABL1 является ускорение деления клеток. Более того, он ингибирует репарацию ДНК, вызывая геномную нестабильность и потенциально вызывая опасный взрывной кризис при ХМЛ.
Ген слияния BCR-ABL1 и белок, кодируемый филадельфийской хромосомой, влияет на несколько сигнальных путей, которые напрямую влияют на апоптотический потенциал, скорость деления клеток и различные стадии клеточного цикла для достижения неконтролируемого распространения, характерного для CML и ALL.
Передача сигналов цитокинов и факторов роста особенно важна для выживания и пролиферации миелогенных лейкозных клеток в микроокружении костного мозга. Путь JAK / STAT регулирует многие из этих эффекторов путем активации STAT, которые являются факторами транскрипции, способными модулировать рецепторы цитокинов и факторы роста. JAK2 фосфорилирует слитый белок BCR-ABL по Y177 и стабилизирует слитый белок, усиливая передачу сигналов онкогенных клеток. Было показано, что мутации JAK2 являются центральными для миелопролиферативных новообразований, а киназы JAK играют центральную роль в развитии гематологических злокачественных новообразований (журнал крови JAK). Терапия ALL и CML нацелена на JAK2, а также на BCR-ABL с использованием нилотиниба и руксолитиниба в мышиных моделях для подавления нижестоящей передачи сигналов цитокинов путем подавления активации транскрипции STAT3 и STAT5 (appelmann et al). Взаимодействие между JAK2 и BCR-ABL внутри этих гематопоэтических злокачественных новообразований подразумевает важную роль JAK-STAT-опосредованной передачи сигналов цитокинов в стимулировании роста лейкозных клеток, проявляющих активность Ph-хромосомы и тирозинкиназы BCR-ABL. Хотя центральная роль пути JAK2 в прямой пролиферации при ХМЛ обсуждалась, его роль в качестве нижестоящего эффектора тирозинкиназы BCR-ABL сохраняется. Воздействие на клеточный цикл через JAK-STAT в основном периферическое, но, непосредственно влияя на поддержание гематопоэтической ниши и окружающей ее микросреды, активация BCR-ABL передачи сигналов JAK-STAT играет важную роль в поддержании роста и деления лейкемических клеток.
Путь Ras / MAPK / ERK передает сигналы ядерным факторам транскрипции и играет роль в управлении контролем клеточного цикла и дифференцировке. В клетках, содержащих Ph-хромосому, тирозинкиназа BCR-ABL активирует путь RAS / RAF / MEK / ERK, что приводит к нерегулируемой пролиферации клеток через транскрипцию генов в ядре. Тирозинкиназа BCR-ABL активирует Ras посредством фосфорилирования белка GAB2, которое зависит от BCR-локализованного фосфорилирования Y177. В частности, показано, что Ras является важной нижестоящей мишенью для BCR-ABL1 при ХМЛ, поскольку мутанты Ras на мышиных моделях нарушают развитие CML, связанного с геном BCR-ABL1 (эффект ингибирования Ras в гемопоэзе и лейкемогенезе BCR / ABL). Путь Ras / RAF / MEK / ERK также вовлечен в сверхэкспрессию остеопонтина (OPN), который важен для поддержания ниши гемопоэтических стволовых клеток, что косвенно влияет на неконтролируемую пролиферацию, характерную для лейкемических клеток. Клетки слияния BCR-ABL также демонстрируют постоянно высокие уровни активированного Ras, связанного с GTP, активируя Ras-зависимый сигнальный путь, который, как было показано, ингибирует апоптоз ниже BCR-ABL (Cortez et al). Взаимодействие с рецептором IL-3 также индуцирует путь Ras / RAF / MEK / ERK для фосфорилирования факторов транскрипции, которые играют роль в управлении переходом G1 / S клеточного цикла.
Ген c-Abl в клетках дикого типа участвует в связывании ДНК, что влияет на такие процессы, как транскрипция ДНК, репарация, апоптоз и другие процессы, лежащие в основе клеточного цикла. Хотя природа этого взаимодействия обсуждалась, существуют доказательства, позволяющие предположить, что c-Abl фосфорилирует HIPK2, серин / треонин киназу, в ответ на повреждение ДНК и способствует апоптозу в нормальных клетках. Напротив, слияние BCR-ABL ингибирует апоптоз, но его влияние на связывание ДНК, в частности, неясно. Было показано, что при ингибировании апоптоза клетки BCR-ABL устойчивы к лекарственному апоптозу, но также имеют проапоптотический профиль экспрессии за счет повышенных уровней экспрессии p53, p21 и Bax. Однако функция этих проапоптотических белков нарушена, и в этих клетках не происходит апоптоза. BCR-ABL также участвует в предотвращении процессинга каспазы 9 и каспазы 3, что усиливает ингибирующий эффект. Другим фактором, препятствующим прогрессированию клеточного цикла и апоптозу, является делеция гена IKAROS, которая присутствует в>80% случаев ОЛЛ с положительной Ph-хромосомой. Ген IKAROS имеет решающее значение для остановки клеточного цикла, опосредованной рецептором Pre-B, во ВСЕХ клетках, положительных по Ph, который при нарушении обеспечивает механизм для неконтролируемого прогрессирования клеточного цикла и пролиферации дефектных клеток, что стимулируется передачей сигналов тирозинкиназы BCR-ABL. 109>
Филадельфийская хромосома обозначается Ph (или Ph ') хромосомой и обозначает укороченную хромосому 22, которая кодирует гибридный ген BCR-ABL / протеинкиназу. Он возникает в результате транслокации, которая называется t (9; 22) (q34.1; q11.2), между хромосомой 9 и хромосомой 22, при этом разрывы происходят в области (3), полосе (4), поддиапазон (1) длинного плеча (q) хромосомы 9 и область (1), полоса (1), поддиапазон (2) длинного плеча (q) хромосомы 22. Следовательно, точки разрыва хромосомы записываются как (9q34.1) и (22q11.2), соответственно, с использованием стандартов ISCN.
Кристаллическая структура домена киназы Abl (синий) в комплексе с ингибитором тирозинкиназы 2-го поколения (TKI) нилотиниб (красный) В конце 1990-х годов STI-571 (иматиниб, Gleevec / Glivec) был идентифицирован фармацевтической компанией Novartis (тогда известной как Ciba Geigy) в высокопроизводительный скрининг ингибиторов тирозинкиназы. Последующие клинические испытания, проведенные доктором Брайаном Дж. Друкером в Орегонском университете здравоохранения и науки в сотрудничестве с доктором Чарльзом Сойерсом и доктором Моше Талпазом, показали, что STI-571 ингибирует распространение BCR. -ABL-экспрессирующие гемопоэтические клетки. Хотя он не уничтожал клетки CML, он действительно сильно ограничивал рост опухолевого клона и снижал риск опасного «бластного кризиса ». В 2000 году доктор Джон Куриан определил механизм, с помощью которого STI-571 ингибирует киназный домен Abl. В 2001 году он продавался компанией Novartis как мезилат иматиниба (Gleevec в США, Glivec в Европе).
Разрабатываются другие фармакологические ингибиторы, которые являются более сильными и / или активными против появляющихся устойчивых к Gleevec / Glivec клонов BCR-abl у леченных пациентов. Большинство этих устойчивых клонов представляют собой точечные мутации в киназе BCR-abl. Новые ингибиторы включают дазатиниб и нилотиниб, которые значительно более эффективны, чем иматиниб, и могут преодолевать резистентность. Комбинированная терапия с нилотинибом и руксолитнибом также продемонстрировала успех в подавлении резистентности за счет одновременного воздействия на стадии JAK-STAT и BCR-ABL. Низкомолекулярные ингибиторы, такие как триоксид мышьяка и аналоги гелданамицина, также были идентифицированы в подавлении трансляции киназы BCR-ABL и способствовании ее деградации протеазой.
Акситиниб, a Препарат, используемый для лечения почечно-клеточной карциномы, показал свою эффективность в подавлении активности киназы Abl у пациентов с BCR-ABL1 (T315I). Мутация T315I в гене слияния придает устойчивость к другим ингибиторам тирозинкиназы, таким как иматиниб, однако акситиниб успешно применялся для лечения пациентов с ОЛЛ, несущих эту мутацию, а также ХМЛ клетки в культуре.
Лечение педиатрической Ph + ALL комбинацией стандартных химиотерапевтических и ингибиторов RTK может привести к ремиссии, но лечебный потенциал неизвестен.
Потенциально лечебным, но рискованным вариантом лечения Ph + ALL или Ph + CML у детей является трансплантация костного мозга или трансплантация пуповинной крови, но предпочтение отдается химиотерапии некоторыми для достижения первой ремиссии (CR1). Для некоторых трансплантат костного мозга от подобранного родственного донора или подобранного неродственного донора может быть предпочтительным при достижении ремиссии.
Трансплантация пуповинной крови одобряется некоторыми, когда соответствие костного мозга 10/10 недоступно, и трансплантация пуповинной крови может иметь некоторые преимущества, в том числе снижение частоты возникновения болезни трансплантат против хозяина (РТПХ), которая является частым и значительным осложнением трансплантата. Однако трансплантат с пуповинной кровью иногда требует более длительных периодов времени для приживления, что может увеличить вероятность осложнений из-за инфекции. Независимо от типа трансплантата возможны летальность и рецидив, связанный с трансплантацией, и показатели могут меняться по мере улучшения протоколов лечения. Для второй ремиссии (CR2), если она достигнута, возможны варианты как химиотерапии, так и трансплантации, и многие врачи предпочитают трансплантацию.
Филадельфийская хромосома была впервые обнаружена и описана в 1959 году Дэвид Хангерфорд из онкологического центра Fox Chase (в то время Институт исследований рака) и Питер Новелл из Медицинской школы Пенсильванского университета, названный в честь города в
Хангерфорд писал докторскую диссертацию по хромосомам в лаборатории генетики онкологического центра Фокса Чейза и обнаружил крошечный дефект в хромосомах в клетках крови пациентов с лейкемией. Это был первый генетический дефект, связанный с определенным раком человека. Ноуэлл был патологом в Университете Пенсильвании, изучая лейкозные клетки под микроскопом, когда он заметил клетки в процессе деления. К его удивлению, их хромосомы - обычно нечеткий клубок - были видны как отдельные структуры.
Ноуэлл искал в этом районе эксперта по хромосомам и нашел Хангерфорда. Проводя свои микроскопические исследования, Хангерфорд заметил, что некоторые лейкозные клетки имеют аномально короткую хромосому 22. Мутация стала известна как филадельфийская хромосома.
В 1973 году Джанет Роули из Чикагского университета определила механизм возникновения филадельфийской хромосомы как транслокации.
| Классификация | D |
|---|
