Войти
Пируват - дегидрогеназа липоамид киназа изофермент 4, митохондриальный представляет собой фермент, который у человека кодируется PDK4 геном. Он кодирует изофермента из пируват - дегидрогеназы киназы.
Этот ген является членом семейства протеинкиназ PDK / BCKDK и кодирует митохондриальный белок с доменом гистидинкиназы. Этот белок расположен в матрице митохондрий и ингибирует комплекс пируватдегидрогеназы, фосфорилируя одну из его субъединиц, уменьшая превращение пирувата, образующегося в результате окисления глюкозы и аминокислот, в ацетил-КоА и способствуя регуляции на метаболизм глюкозы. Экспрессия этого гена регулируется глюкокортикоидами, ретиноевой кислотой и инсулином. PDK4 увеличивается в спячке и помогает снизить метаболизм и сохранить глюкозу за счет уменьшения ее превращения в ацетил-КоА, который входит в цикл лимонной кислоты и превращается в АТФ.
Зрелый белок, кодируемый геном PDK4, содержит в своей последовательности 294 аминокислоты. Чтобы сформировать активный белок, две полипептидные цепи объединяются, образуя открытую конформацию. В частности, две субъединицы объединяются, чтобы сформировать карман для связывания нуклеотидов; этот карман чаще всего является мишенью ингибиторов.
Комплекс пируватдегидрогеназы (ПДГ) должен строго регулироваться из-за его центральной роли в общем метаболизме. Внутри комплекса есть три остатка серина на компоненте E1, которые являются сайтами фосфорилирования; это фосфорилирование инактивирует комплекс. У людей было четыре изофермента киназы пируватдегидрогеназы, которые, как было показано, фосфорилируют эти три сайта: PDK1, PDK2, PDK3 и PDK4. PDK4 не включает в себя большинство фосфатных групп на одно каталитическое событие, потому что он может фосфорилировать только сайт 1 и сайт 2; его скорость фосфорилирования меньше, чем PDK1, равна PDK3, и больше, чем PDK2. Когда кофермент тиаминпирофосфат (TPP) связывается, скорость фосфорилирования всеми четырьмя изоферментами резко снижается. Участок 1 пострадал больше всего, его показатель значительно снизился. Однако на общую активность PDK4 это не влияет.
Семейство пируватдегидрогеназ, являясь первичными регуляторами решающего этапа центрального метаболического пути, жестко регулируется множеством факторов, включая факторы транскрипции Sp1 и фактор связывания бокса CCAAT (CBF). Ретиноевая кислота усиливает транскрипцию PDK4, позволяя членам семейства рецепторов ретиноевой кислоты привлекать коактиваторы транскрипции к элементам ответа на ретиноевую кислоту (RARE) в промоторе PDK4. Транскрипция также увеличивается за счет ингибирования ингибирующих деацетилаз гистонов (HDAC) с использованием трихостатина А (TSA). Розиглитазон, тиазолидиндион, который, как известно, активирует путь биогенеза глицерина, увеличивает транскрипцию мРНК PDK4 в белой жировой ткани, но не в печени или мышечной ткани. Рецептор Фарнезоида X, или FXR, подавляет гликолиз и усиливает окисление жирных кислот за счет увеличения экспрессии PDK4 и инактивации комплекса PDH. Другие факторы, такие как инсулин, непосредственно подавляют транскрипцию мРНК PDK2 и PDK4. Это осуществляется с помощью предложенного фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) -зависимого пути. Фактически, даже когда клетки подвергаются воздействию дексаметазона для увеличения экспрессии мРНК, инсулин блокирует этот эффект. Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом, также регулируют экспрессию; Было обнаружено, что альфа и дельта PPAR активируют мРНК PDK4, но активация гамма PPAR подавляет экспрессию.
PDK4 актуален в различных клинических условиях. Кратковременное голодание вызывает увеличение транскрипции PDK4 примерно в 10 раз. После возобновления кормления транскрипция PDK4 увеличивалась, что удивительно, примерно в 50 раз по сравнению с уровнями до начала голодания. Этот эффект можно увидеть и в долгосрочной перспективе. PDK4 сверхэкспрессируется в скелетных мышцах при диабете 2 типа, что приводит к нарушению утилизации глюкозы. У пациентов с ожирением наблюдается значительное снижение экспрессии мРНК PDK4 в сочетании с повышенным потреблением глюкозы; это вероятно из-за подавления PDK4 инсулином. Это подтверждает концепцию о том, что пониженная доступность свободных жирных кислот влияет на метаболизм глюкозы за счет регуляции комплекса ПДГ. Фактически, было показано, что недостаточное подавление мРНК PDK у инсулинорезистентных лиц может быть причиной повышенной экспрессии PDK, ведущей к нарушению окисления глюкозы с последующим повышенным окислением жирных кислот.
Было показано, что упражнения также вызывают изменения в этом гене, и что временные изменения могут иметь кумулятивный эффект на протяжении многих тренировок. МРНК PDK4, наряду с PPARGC1A, увеличивается в обоих типах мышечной ткани после тренировки.
Эти метаболические эффекты можно увидеть и в других условиях. Показано, что гипоксия вызывает экспрессию гена PDK4 через гамма- механизм ERR. Напротив, PDK4 подавляется в сердечной мышечной ткани во время сердечной недостаточности.
Повсеместная роль этого гена приводит к участию в различных патологиях болезней, включая рак. Один метаболит, бутират, вызывает гиперацетилирование гистонов вокруг гена PDK4. Это связано с более высоким уровнем транскрипции мРНК PDK4, тем самым обращая вспять подавление PDK4 в клетках карциномы толстой кишки. В клетках рака толстой кишки человека нацеливание и инактивация комплекса PDH ограничивает скорость метаболизма и регулирует метаболизм глутамина, тем самым частично подавляя рост клеток. Однако также было показано, что PDK4 способствует возникновению и пролиферации опухолей посредством другого пути, сигнального каскада CREB - RHEB - mTORC1.
Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи.
[[Файл:
[[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] | alt = TCACycle_WP78 править ]] TCACycle_WP78 править 
