Войти
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК (2R) -3 - [(2S, 6R, 8S, 11R) -2 - [(E, 1R) -3 - [(2S, 2R, 4R, 4aS, 6R, 8aR) -4-гидрокси- 2 - [(1S, 3S) -1-гидрокси-3 - [(2S, 3R, 6S) -3-метил-1,7-диоксаспиро [5.5] ундекан-2-ил] бутил] -3-метил ен-спиро [4a, 7,8,8a-тетрагидро-4H-пирано [2,3-e] пиран-6,5'-тетрагидрофуран] -2'-ил] -1-метилпроп-2-енил] -11-гидрокси-4-метил-1,7-диоксаспиро [5.5] ундец-4-ен-8-ил] -2-гидрокси-2-метилпропановая кислота | |
| Другие названия 9,10- Дипити-9,10-дидегидроакантифолицин | |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| 3D-модель (JSmol ) | |
| ChEBI | |
| ChEMBL |
|
| ChemSpider | |
| ECHA InfoCard | 100.116.145  |
| IUPHAR / BPS | |
| KEGG | |
| MeS | Acid Okadaic Acid |
| PubChem CID | |
| UNII | |
| CompTox Dashboard (EPA ) | |
InChI
| |
УЛЫБКИ
| |
| Свойства | |
| Химическая формула | C44H68O13 |
| Молярная масса | 805,015 г · моль |
| Температура плавления | 164-166 ° C |
| Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). | |
 N (что такое ?) | |
| Ссылки в ink | |
Окадаиновая кислота, C 44H68O13, представляет собой токсин, вырабатываемый несколькими видами динофлагелляты, и известно, что они накапливаются как в морских губках, так и в моллюсках. Одна из основных причин диарейного отравления моллюсками, окадаиновая кислота является мощным ингибитором специфических протеин фосфатаз и, как известно, оказывает множество отрицательных эффектов на клетки. поликетид, простой полиэфир, производное C 38жирной кислоты, окадаиновая кислота и другие члены ее семейства пролили свет на многие биологические процессы, касающиеся как динофлагеллет синтез поликетидов, а также роль протеинов фосфатаз в росте клеток.
Еще в 1961 году сообщения о желудочно-кишечных расстройствах после употребления вареных мидий появились как в Нидерландах, так и в Лос-Лагосе. Были предприняты попытки определить источник симптомов, однако они не смогли выявить истинного виновника, вместо этого были указаны виды микропланктонических динофлагеллят. Летом конца 1970-х годов серия вспышек пищевого отравления в Японии привела к открытию нового типа отравления моллюсками. Новое отравление моллюсками (DSP), названное в честь наиболее выраженных симптомов, затронуло только северную часть Хонсю в 1976 году, однако к 1977 году в крупных городах, таких как Токио и Йокогама были затронуты. Исследования моллюсков, потребляемых в пораженных регионах, показали, что жирорастворимый токсин был ответственным за 164 задокументированных случая, и этот токсин был обнаружен в мидиях и гребешках, собранных в префектуре Мияги. На северо-востоке Японии существовала легенда, что в сезон цветков павловнии моллюски могут быть ядовитыми. Исследования, проведенные после этой вспышки, показали, что токсичность этих мидий и морских гребешков проявлялась и усиливалась в течение июня и июля и почти исчезла в период с августа по октябрь.
В другом месте Японии в 1975 году фармацевтическая компания Fujisawa заметила, что экстракт черной губки, Halichondria okadai, был сильнодействующим цитотоксином и был назван галихондрин-A. В 1981 году структура одного такого токсина, окадаиновой кислоты, была определена после того, как он был извлечен как из черной губки в Японии, Halichondria okadai, в честь которой он был назван, так и из губки в Флорида-Кис, Halichondria melanodocia. Окадаиновая кислота вызвала исследования как из-за ее цитотоксичности, так и из-за того, что она является первым зарегистрированным морским ионофором.
, одним из токсичных виновников DSP, динофизитоксином-1 (DTX-1), названным в честь одного из Организмы, участвующие в его производстве, Dinophysis fortii, сравнивали и показали, что они очень химически похожи на окадаиновую кислоту несколько лет спустя, и сама окадаиновая кислота была вовлечена в DSP примерно в то же время. С момента его первоначального открытия сообщения о DSP распространились по всему миру и особенно сконцентрированы в Японии, Южной Америке и Европе.
Окадаиновая кислота (OA) и его производные, динофизитоксины (DTX), являются членами группы молекул, называемых поликетидами. Сложная структура этих молекул включает несколько спирокеталей, а также конденсированных эфирных колец.
Структуры окадаиновой кислоты и динофизитоксинов Окадаиновая кислота является поликетидами Семейство молекул синтезируется динофлагеллятами через поликетидсинтазу (PKS). Однако в отличие от большинства поликетидов группа динофлагеллат поликетидов претерпевает множество необычных модификаций. Окадаиновая кислота и ее производные являются одними из наиболее хорошо изученных из этих поликетидов, и исследования этих молекул с помощью изотопного мечения помогли прояснить некоторые из этих модификаций.
Окадаиновая кислота образуется из начальная единица гликолата, обнаруженного при атомах углерода 37 и 38, и все последующие атомы углерода в цепи происходят из ацетата. Поскольку синтез поликетида аналогичен синтезу жирных кислот, во время удлинения цепи молекула может подвергаться восстановлению кетона, дегидратации и восстановлению олефина. Невыполнение одной или нескольких из этих трех стадий в сочетании с несколькими необычными реакциями - вот что делает возможным образование функциональной окадаиновой кислоты. Удаление и добавление углерода в альфа- и бета-положениях включают другие превращения, присутствующие в биосинтезе окадаиновой кислоты.
Делеция углерода происходит посредством перегруппировки Фаворского и последующего декарбоксилирования. Атака кетона в растущей цепи ацетатами, связанными с ферментом, и последующее декарбоксилирование / дегидратация приводит к замене кетона олефином как при альфа-, так и в бета-алкилировании. После этого олефин может изомеризоваться в более термодинамически стабильные положения или может быть активирован для циклизации, чтобы произвести натуральный продукт.
Синтез окадаиновой кислоты Изобе. На сегодняшний день, Было проведено несколько исследований по синтезу окадаиновой кислоты и ее производных. Было достигнуто 3 полного синтеза окадаиновой кислоты, а также многих других формальных синтезов и нескольких полных синтезов других динофизитоксинов. Первый полный синтез окадаиновой кислоты был завершен в 1986 году Изобе и др., Всего через 5 лет после того, как была выяснена структура молекулы. Следующие две были завершены в 1997 и 1998 годах группами Форсайта и Лея соответственно.
В синтезе Изобе молекула была разбита на 3 части, вдоль связей C14-C15 и связей C27-C28. Это сформировало фрагменты A, B и C, которые все были синтезированы отдельно, после чего фрагменты B и C были объединены, а затем объединены с фрагментом A. Этот синтез содержал 106 шагов, с самой длинной линейной последовательностью из 54 шагов. Предшественниками всех трех фрагментов были все производные глюкозы, полученные из хирального пула. Спирокетали были получены из кетоновых диолов-предшественников, и поэтому были образованы термически в кислоте.
Синтез окадаиновой кислоты Форсайтом. Подобно синтезу Изобе, синтез Форсайта был направлен на сокращение количества стадий, и увеличить потенциал для разработки аналогов на поздних стадиях синтеза. Для этого Forsyth et al. спроектировал синтез, чтобы учесть структурные изменения и установку важных функциональных групп до объединения больших частей. Их результирующий синтез имел выход 3% с 26 стадиями в самой длинной линейной последовательности. Как указано выше, спирокетализацию проводили термодинамически с введением кислоты.
Синтез Лея окадаиновой кислоты. Синтез Лея окадаиновой кислоты больше всего не похож на своих предшественников, хотя он все еще содержит аналогичные мотивы. Как и другие, этот синтез разделил окадаиновую кислоту на три компонента по ациклическим сегментам. Однако, разработанный для демонстрации новых методов, разработанных в их группе, синтез Лея включал формирование спирокеталей с использованием (дифенилфосфиноксида) -тетрагидрофурана и (фенилсульфонил) -тетрагидропиранов, что позволяло работать в более мягких условиях. Подобно описанным выше, часть стереохимии в молекуле была установлена исходными материалами, полученными из хирального пула, в данном случае манноза.
Окадаиновая кислота (ОА) и ее родственники, как известно, сильно ингибируют протеин фосфатазы, в частности, серин / треонинфосфатазы. Кроме того, из 4 таких фосфатаз, окадаиновая кислота и ее родственники специфически нацелены на протеинфосфатазу 1 (PP1) и протеинфосфатазу 2A (PP2A), за исключением двух других, с константы диссоциации для двух белков 150 нМ и 30 пМ соответственно. Из-за этого этот класс молекул был использован для изучения действия этих фосфатаз в клетках. Как только ОА связывается с белком (белками) фосфатазы, это приводит к гиперфосфорилированию определенных белков в пораженной клетке, что, в свою очередь, снижает контроль над секрецией натрия и проницаемостью клетки для растворенных веществ. Было протестировано сродство между окадаиновой кислотой и ее производными и PP2A, и было показано, что единственным производным с более низкой константой диссоциации и, следовательно, более высокой аффинностью, был DTX1, который был оказался сильнее в 1,6 раза. Кроме того, с целью определения токсичности смесей различных производных окадаиновой кислоты были изучены факторы ингибирующей эквивалентности для родственников окадаиновой кислоты. Для PP2A дикого типа ингибирующая эквивалентность по отношению к окадаиновой кислоте составляла 0,9 для DTX-1 и 0,6 для DTX-2.
Основной путь воздействия DSP из окадаиновой кислоты и ее родственников через употребление моллюсков. Первоначально было показано, что токсические агенты, ответственные за DSP, как правило, наиболее сконцентрированы в гепатопанкреасе, а затем в жабрах некоторых моллюсков. Симптомы диарейного отравления моллюсками включают сильную диарею и сильные боли в животе, редко тошноту и рвоту, и они, как правило, возникают в любое время между 30 минутами и максимум 12 часами после употребления токсичных моллюсков. Было подсчитано, что для возникновения диарейного эффекта у взрослых людей требуется примерно 40 мкг окадайовой кислоты.
Из-за его ингибирующего действия на фосфатазы окадаиновая кислота кислота оказалась многообещающей в мире медицины для множества потенциальных применений. Во время своего первоначального открытия окадаиновая кислота, в частности неочищенный исходный экстракт, продемонстрировала мощное ингибирование раковых клеток, и поэтому первоначальный интерес к семейству молекул был сосредоточен вокруг этой особенности. Однако было показано, что более цитотоксический компонент H. Okadai на самом деле представляет собой отдельное семейство соединений, галихондринов, и поэтому исследования цитотоксичности окадаиновой кислоты уменьшились. Тем не менее, уникальная функция окадаиновой кислоты в клетках поддерживает биологический интерес к молекуле. Было показано, что окадаиновая кислота обладает нейротоксическим, иммунотоксическим и эмбриотоксическим действием. Кроме того, при двухстадийном канцерогенезе кожи мышей было показано, что эта молекула и ее родственники обладают способствующим опухоли эффектом. По этой причине было изучено влияние окадаиновой кислоты на болезнь Альцгеймера, СПИД, диабет и другие заболевания человека.
