Войти
Типичная структура хемокинового рецептора с семью трансмембранными доменами и характерным "DRY" мотивом во втором внутриклеточный домен. Хемокиновые рецепторы обычно связаны с G-белком, через который они передают сигнал. | Семейство хемокиновых рецепторов | |
|---|---|
| Идентификаторы | |
| Символ | Chemokine_rcpt |
| InterPro | IPR000355 |
Рецепторы хемокинов представляют собой рецепторы цитокинов, обнаруженные на поверхности определенных клеток, которые взаимодействуют с типом цитокина, называемым хемокином. У людей обнаружено 20 различных рецепторов хемокинов. Каждый имеет родопсиноподобную 7- трансмембранную (7TM) структуру и соединяется с G-белком для передачи сигнала внутри клетки, что делает их членами большого семейства белков рецепторов, связанных с G-белком. После взаимодействия со своими специфическими хемокиновыми лигандами хемокиновые рецепторы запускают поток во внутриклеточных ионах кальция (Ca) (кальциевая сигнализация ). Это вызывает клеточные реакции, включая начало процесса, известного как хемотаксис, который перемещает клетку в желаемое место в организме. Хемокиновые рецепторы делятся на разные семейства: хемокиновые рецепторы CXC, CC-хемокиновые рецепторы, хемокиновые рецепторы CX3C и хемокиновые рецепторы XC, которые соответствуют 4 различных подсемейства хемокинов, которые они связывают. Четыре семейства хемокиновых рецепторов различаются расстоянием между остатками цистеина около N-конца рецептора.
Хемокиновые рецепторы - это рецепторы, связанные с G-белком, содержащие 7 трансмембранных доменов, которые обнаруживаются преимущественно на поверхности лейкоцитов, что делает его одним из родопсиноподобных рецепторов. На сегодняшний день охарактеризовано примерно 19 различных хемокиновых рецепторов, которые имеют много общих структурных особенностей; они состоят из примерно 350 аминокислот, которые разделены на короткий и кислый N-концевой конец, семь спиральных трансмембранных доменов с тремя внутриклеточными и тремя внеклеточными гидрофильная петля и внутриклеточный С-конец, содержащий остатки серина и треонина, которые действуют как сайты фосфорилирования во время регуляции рецептора. Первые две внеклеточные петли хемокиновых рецепторов связаны друг с другом дисульфидной связью между двумя консервативными остатками цистеина. N-концевой конец хемокинового рецептора связывается с хемокинами и важен для специфичности лиганда. G-белки связываются с С-концом, который важен для передачи сигнала рецептора после связывания лиганда. Хотя хемокиновые рецепторы обладают высокой аминокислотной идентичностью в своих первичных последовательностях, они обычно связывают ограниченное количество лигандов. Рецепторы хемокинов являются избыточными по своей функции, поскольку более одного хемокина способны связываться с одним рецептором.
Внутриклеточная передача сигналов рецепторами хемокинов зависит от соседних G-белков. G-белки существуют в виде гетеротримеров; они состоят из трех отдельных субъединиц. Когда молекула GDP связана с субъединицей G-белка, G-белок находится в неактивном состоянии. После связывания хемокинового лиганда хемокиновые рецепторы связываются с G-белками, обеспечивая обмен GDP на другую молекулу, называемую GTP, и диссоциацию различных субъединиц G-белка. Субъединица, называемая Gα, активирует фермент, известный как фосфолипаза C (PLC), который связан с клеточной мембраной. PLC расщепляет фосфатидилинозит (4,5) -бисфосфат (PIP2) с образованием двух молекул второго мессенджера, называемых инозитолтрифосфат (IP3) и диацилглицерин (DAG); DAG активирует другой фермент, называемый протеинкиназой C (PKC), а IP3 запускает высвобождение кальция из внутриклеточных запасов. Эти события способствуют множеству сигнальных каскадов, вызывая клеточный ответ.
Например, когда CXCL8 (IL-8) связывается со своими специфическими рецепторами, CXCR1 или CXCR2, повышение уровня внутриклеточного кальция активирует фермент фосфолипазу D (PLD), который инициирует внутриклеточный сигнальный каскад, называемый путь киназы MAP. В то же время субъединица Gα Gα напрямую активирует фермент, называемый протеинтирозинкиназой (PTK), который фосфорилирует остатки серина и треонина в хвосте. рецептора хемокина, вызывая его десенсибилизацию или инактивацию. Инициированный путь MAP-киназы активирует специфические клеточные механизмы, участвующие в хемотаксисе, дегрануляции, высвобождении супероксидных анионов и изменениях авидности молекулы клеточной адгезии, называемые интегринами. Хемокины и их рецепторы играют решающую роль в метастазировании рака, поскольку они участвуют в экстравазации, миграции, микрометастазировании и ангиогенезе. Эта роль хемокинов поразительно похожа на их нормальную функцию локализации лейкоцитов в очаге воспаления.
Вирус иммунодефицита человека использует рецептор CCR5 для нацеливания и заражения хозяин Т-клетки у человека. Он ослабляет иммунную систему, разрушая CD4 + Т-хелперы, делая организм более восприимчивым к другим инфекциям. CCR5-Δ32 представляет собой аллельный вариант гена CCR5 с делецией 32 пары оснований, что приводит к усеченному рецептору. Люди с этим аллелем устойчивы к СПИДу, поскольку ВИЧ не может связываться с нефункциональным рецептором CCR5. Необычно высокая частота этого аллеля обнаружена в популяции европеоидов европеоидов с наблюдаемым клином к северу. Большинство исследователей связывают нынешнюю частоту этого аллеля с двумя основными эпидемиями в истории человечества: чумой и оспой. Хотя этот аллель возник намного раньше, его частота резко возросла около 700 лет назад. Это привело ученых к мысли, что бубонная чума действовала как селективное давление, которое заставляло CCR5-Δ32 работать с высокой частотой. Было высказано предположение, что аллель мог обеспечивать защиту от Yersinia pestis, которая является возбудителем чумы. Многие исследования in vivo на мышах опровергли это утверждение, продемонстрировав отсутствие защитных эффектов аллеля CCR5-Δ32 у мышей, инфицированных Y. pestis. Другая теория, получившая более широкую научную поддержку, связывает текущую частоту аллеля с эпидемией оспы. Хотя чума убила большее количество людей за определенный период времени, оспа в целом унесла больше жизней. Поскольку натуральная оспа датируется 2000 годами, более длительный период времени дал бы оспе достаточно времени, чтобы оказать селективное давление, учитывая более раннее происхождение CCR5-Δ32. Популяционные генетические модели, которые проанализировали географическое и временное распространение как чумы, так и оспы, предоставляют гораздо более убедительные доказательства того, что оспа является движущим фактором CCR5-Δ32. Смертность от оспы выше, чем от чумы, и в основном она поражает детей в возрасте до десяти лет. С эволюционной точки зрения это приводит к большей потере репродуктивного потенциала у популяции, что может объяснять повышенное давление отбора из-за оспы. Оспа была более распространена в регионах, где наблюдаются более высокие частоты CCR5-Δ32. Миксома и большая оспа принадлежат к одному семейству вирусов, и было показано, что миксома использует рецептор CCR5 для проникновения в своего хозяина. Более того, Yersinia - это бактерия, которая биологически отличается от вирусов и вряд ли имеет аналогичный механизм передачи. Недавние данные убедительно подтверждают, что натуральная оспа является селективным возбудителем CCR5-Δ32.
К настоящему времени обнаружено пятьдесят хемокинов, большинство из которых связываются с семействами CXC и CC. Воспалительные хемокины экспрессируются при активации лейкоцитов, тогда как гомеостатические хемокины демонстрируют постоянную экспрессию.
 | На Викискладе есть медиафайлы, связанные с иммунологией. |
| Викискладе есть медиафайлы, связанные с клеточной биологией. |
