Аллоиммунитет (иногда называется изоиммунитет ) - это иммунный ответ на чужеродные антигены от представителей того же вида, которые называются аллоантигенами или изоантигенами. Двумя основными типами аллоантигенов являются антигены группы крови и антигены гистосовместимости. При аллоиммунитете организм вырабатывает антитела против аллоантигенов, атакуя перелитую кровь, аллотрансплантированную ткань и даже в некоторых случаях плод. Аллоиммунный (изоиммунный ) ответ приводит к отторжению трансплантата, что проявляется в ухудшении или полной потере функции трансплантата. Напротив, аутоиммунитет представляет собой иммунный ответ на собственные антигены. (Префикс алло- означает «другой», а префикс авто- означает «себя».) Аллоиммунизация (изоиммунизация ) - это процесс становления аллоиммунизацией, то есть разработка соответствующих антител впервые.
Аллоиммунитет вызван различием между продуктами высоко полиморфных генов, в первую очередь генов главного комплекса гистосовместимости, донора и реципиента трансплантата. Эти продукты распознаются Т-лимфоцитами и другими мононуклеарными лейкоцитами, которые проникают в трансплантат и повреждают его.
Неудача перекрестной сопоставление может позволить переливать донорскую кровь из несовместимой группы крови, что приводит к реакции переливания.
Гемолитическая болезнь плода и новорожденного похожа на реакцию переливания крови в том смысле, что материнские антитела не могут переносить антигены плода, что происходит при нарушении иммунной толерантности беременности. Во многих случаях иммунная система матери атакует клетки крови плода, что приводит к анемии плода. HDN варьируется от легкой до тяжелой. В тяжелых случаях для выживания требуется внутриматочное переливание крови или ранние роды, в то время как в легких случаях может потребоваться только фототерапия при рождении.
Острое отторжение вызывается антигеном - специфические Th1 и цитотоксические Т-лимфоциты. Они узнают пересаженную ткань по экспрессии аллоантигенов. Трансплантат отторгается в течение первых нескольких дней или недель после трансплантации.
Сверхострое и ускоренное отторжение представляет собой опосредованный антителами иммунный ответ на аллотрансплантат. Кровь реципиента уже содержит циркулирующие антитела до трансплантации - либо IgM, либо антитела, полученные в результате предыдущей иммунизации (например, в результате повторного переливания крови ). В случае сверхострого отторжения антитела активируют комплемент ; кроме того, реакция может быть усилена нейтрофилами. Этот тип отторжения происходит очень быстро, трансплантат отторгается через несколько минут или часов после трансплантации. Ускоренное отторжение приводит к активации фагоцитов и NK-клеток (не комплемента) через их рецепторы Fc, которые связывают части Fc антител. Отторжение трансплантата происходит в течение 3-5 дней. Этот тип отторжения является типичной реакцией на ксенотрансплантаты.
Хроническое отторжение еще полностью не изучено, но известно, что оно связано с аллоантителами и цитокинами производство. Эндотелий кровеносных сосудов поврежден, поэтому трансплантат недостаточно кровоснабжается и замещается фиброзной тканью (фиброз ). На то, чтобы таким образом отказаться от прививки, нужно как минимум два месяца.
CD4 и CD8 Т-лимфоциты вместе с другими мононуклеарными лейкоцитами (их точная функция в отношении темы неизвестна) участвуют в отторжении. B-лимфоциты, NK-клетки и цитокины также играют в этом роль.
Гуморальные (антитела- опосредованный) тип отторжения вызывается B-лимфоцитами реципиента, которые продуцируют аллоантитела против донорских молекул MHC класса I и II. Эти аллоантитела могут активировать комплемент - это приводит к лизису клетки-мишени лизиса. Альтернативно донорские клетки покрывают аллоантителами, которые инициируют фагоцитоз через рецепторы Fc мононуклеарных лейкоцитов. Механизм гуморального отторжения актуален при остром, ускоренном и хроническом отторжении. Аллоиммунитет также может регулироваться неонатальными В-клетками.
Цитокиновое микроокружение, в котором Т-лимфоциты CD4 распознают аллоантигены, значительно влияет на поляризацию иммунного ответа.
NK-клетки также могут напрямую нацеливаться на трансплантированную ткань. Это зависит от баланса активирующих и ингибирующих рецепторов NK-клеток и от их лигандов, экспрессируемых трансплантатом. Рецепторы семейства KIR (иммуноглобулиноподобный рецептор клеток-киллеров ) связывают конкретные молекулы MHC класса I. Если трансплантат имеет эти лиганды на своей поверхности, NK-клетки не могут быть активированы (рецепторы KIR обеспечивают ингибирующий сигнал). Таким образом, если эти лиганды отсутствуют, ингибирующий сигнал отсутствует, и NK-клетки активируются. Он распознает клетки-мишени с помощью «стратегии отсутствия себя» и индуцирует их апоптоз с помощью ферментов перфорина и гранзимов, высвобождаемых из его цитотоксических гранул. Аллореактивные NK-клетки также секретируют провоспалительные цитокины IFN-γ и TNF-α для увеличения экспрессии молекул MHC и костимулирующих рецепторов на поверхности APC (антигенпрезентирующие клетки ). Это способствует созреванию APC, что приводит к усилению аллореактивности Т-клеток посредством прямого, а также косвенного пути распознавания аллоантигена (как описано ниже). NK-клетки также способны убивать Foxp3-регуляторные Т-лимфоциты и сдвигать иммунный ответ с толерантности трансплантата к его отторжению. Помимо способности NK-клеток влиять на созревание APC и развитие T-клеток, они, вероятно, могут снижать или даже предотвращать аллоиммунный ответ на трансплантированную ткань - либо путем уничтожения APC донора, либо путем секреции противовоспалительного цитокина IL-10 и TGF-β. Однако важно отметить, что субпопуляции NK-клеток различаются по скорости аллореактивности и их иммуномодулирующему потенциалу. Что касается иммунодепрессантов, эффекты на NK-клетки более мягкие по сравнению с T-клетками.
Распознавание аллоантигена
Аллоантиген на поверхности APC может распознаваться T реципиента -лимфоциты двумя разными путями:
Активация Т-лимфоцитов
Т-лимфоциты полностью активируются при двух условиях:
. Аллоиммунный ответ может быть усилен провоспалительными цитокинами и CD4-Т-лимфоцитами, которые ответственны за созревание APC и продукцию IL-2. IL-2 имеет решающее значение для развития Т-лимфоцитов CD8 памяти. Эти клетки могут представлять серьезную проблему после трансплантации. В результате воздействия различных инфекций в прошлом в организме пациента развились антиген-специфические Т-лимфоциты. Часть из них сохраняется в организме в виде клеток памяти, и эти клетки могут быть причиной «перекрестной реактивности» - иммунного ответа против неродственных, но похожих аллоантигенов трансплантата. Этот иммунный ответ называется вторичным, он быстрее, эффективнее и надежнее.
Пересаженная ткань принимается иммунокомпетентным реципиентом, если она функционирует в отсутствие иммунодепрессантов и без гистологических признаков отторжения. Хозяин может принять другой трансплантат от того же донора, но отклонить трансплантат от другого донора. Приемлемость трансплантата зависит от баланса провоспалительных лимфоцитов Th1, Th17 и противовоспалительных регуляторных Т-клеток. На это влияет микросреда цитокинов, как упоминалось ранее, где активируются Т-лимфоциты CD4, а также уровень воспаления (поскольку патогены, вторгающиеся в организм, активируют иммунную систему в различной степени и вызывают секрецию провоспалительных цитокинов, поэтому они поддерживают отторжение). Иммуносупрессивные препараты используются для подавления иммунного ответа, но эффект не является специфическим. Таким образом, организм гораздо легче может быть поражен инфекцией. Цель будущих методов лечения - подавить аллоиммунный ответ специально для предотвращения этих рисков. Толерантность может быть достигнута путем устранения большинства или всех аллореактивных Т-клеток и влияния на соотношение аллореактивных эффекторно-регуляторных Т-лимфоцитов в пользу регуляторных клеток, которые могут ингибировать аллореактивные эффекторные клетки. Другой метод будет основан на блокаде костимулирующего сигнала при активации аллореактивных Т-лимфоцитов.