Войти
Преобразователь сигнала и активатор транскрипции 1 (STAT1 ) представляет собой фактор транскрипции, который у человека кодируется геном STAT1 . Он является членом семейства белка STAT.
Все молекулы STAT фосфорилируются киназами, ассоциированными с рецептором, что вызывает активацию, димеризацию путем образования гомо- или гетеродимеров и, наконец, перемещается в ядро, чтобы работать как факторы транскрипции. В частности, STAT1 может активироваться несколькими лигандами, такими как интерферон альфа (IFNα), интерферон гамма (IFNγ), эпидермальный фактор роста (EGF), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), интерлейкин 6 (IL-6) или IL-27
Интерфероны типа I (IFN-α, IFN-β) связываются с рецепторами, вызывают передачу сигналов через киназы, фосфорилируют и активируют киназы Jak TYK2 и JAK1, а также STAT1 и STAT2. Молекулы STAT образуют димеры и связываются с ISGF3G / IRF-9, который представляет собой комплекс стимулируемого интерфероном генного фактора 3 с регуляторным фактором 9 интерферона. Это позволяет STAT1 проникать в ядро. STAT1 играет ключевую роль во многих экспрессиях генов, которые вызывают выживание клетки, жизнеспособность или ответ патогена. Существует два возможных транскрипта (из-за альтернативного сплайсинга), которые кодируют 2 изоформы STAT1
STAT1 участвует в повышающей регуляции генов из-за сигнала типа I, типа II, или интерфероны типа III . В ответ на стимуляцию IFN-γ STAT1 образует гомодимеры или гетеродимеры с STAT3, которые связываются с GAS (Интерферон- G amma- A активированный S equence) промоторный элемент; в ответ на стимуляцию IFN-α или IFN-β, STAT1 образует гетеродимер с STAT2, который может связывать ISRE (Iнтерферон- S timulated R esponse E lement) промоторный элемент. В любом случае связывание промоторного элемента приводит к повышенной экспрессии ISG (Iнтерферон- S тимулированных G енов).
Экспрессия STAT1 может быть вызвана диаллилдисульфидом, соединением чеснока.
Мутации в молекуле STAT1 могут быть получены функции (GOF) или потери функции (LOF). Оба они могут вызывать разные фенотипы и симптомы. Повторяющиеся общие инфекции часто встречаются как при мутациях GOF, так и при LOF.
STAT1 потеря функции, поэтому дефицит STAT1 может иметь множество вариантов. Есть два основных генетических нарушения, которые могут вызывать ответ на интерфероны I и III типа. Сначала может быть аутосомно-рецессивный частичный или даже полный дефицит STAT1. Это вызывает внутриклеточные бактериальные заболевания или вирусные инфекции и диагностируется нарушение ответов IFN a, b, g и IL27. В частичной форме также можно обнаружить высокие уровни IFNg в сыворотке крови. При тестировании цельной крови моноциты не реагируют на дозы БЦЖ и IFNg производством IL-12. При полной рецессивной форме реакция на противовирусные и антимикотические препараты очень низкая. Во-вторых, частичный дефицит STAT1 также может быть аутосомно-доминантной мутацией; фенотипически вызывая нарушение ответа IFNg и заставляя пациентов страдать от селективных внутриклеточных бактериальных заболеваний (MSMD)
У мышей с нокаутом, приготовленных в 90-х годах, небольшое количество CD4- и CD25-регуляторных Т-клеток и почти полное отсутствие IFNa, Были обнаружены реакции b и g, которые приводят к паразитарным, вирусным и бактериальным инфекциям. Самым первым зарегистрированным случаем дефицита STAT1 у человека была аутосомно-доминантная мутация, и пациенты демонстрировали предрасположенность к микобактериальным инфекциям. Другой зарегистрированный случай касался аутосомно-рецессивной формы. 2 родственных пациента имели гомозиготную миссенс-мутацию STAT1, которая вызвала нарушение сплайсинга, следовательно, дефект зрелого белка. У пациентов был частично нарушен ответ как на IFNa, так и на IFNg. Ученые теперь утверждают, что рецессивный дефицит STAT1 является новой формой первичного иммунодефицита, и всякий раз, когда пациент страдает внезапными, тяжелыми и неожиданными бактериальными и вирусными инфекциями, его следует рассматривать как потенциально дефицитный STAT1
Мутация усиления функции была впервые обнаружена у пациентов с хроническим кожно-слизистым кандидозом (ХМК). Это заболевание характерно своими симптомами в виде стойких инфекций кожи, слизистых оболочек - полости рта или гениталий и ногтей, вызываемых Candida, в основном Candida albicans. КМЦ очень часто может быть результатом первичного иммунодефицита. Пациенты с ОМЦ часто страдают также бактериальными инфекциями (в основном Staphylococcus aureus ), а также инфекциями дыхательной системы и кожи. У этих пациентов мы также можем обнаружить вирусные инфекции, вызванные в основном Herpesviridae, которые также поражают кожу. Микобактериальные инфекции часто вызываются Mycobacterium tuberculosis или бактериями окружающей среды. Очень часто встречаются аутоиммунные симптомы, такие как диабет 1 типа , цитопения, регресс тимуса или системная красная волчанка. При дефиците Т-клеток эти аутоиммунные заболевания очень распространены. Сообщалось также, что КМЦ является частым симптомом у пациентов с синдромом гипериммуноглобулина Е (гипер-IgE) и с аутоиммунным полиэндокринным синдромом типа I. Сообщалось о роли интерлейкина 17A из-за низких уровней IL-17A. продуцирование Т-клеток у пациентов с ОМЦ.
С помощью различных геномных и генетических методов было обнаружено, что гетерозиготное усиление функциональной мутации STAT1 является причиной более чем половины случаев CMC. Эта мутация вызвана дефектом домена спиральной спирали, домена, который связывает ДНК, N-концевого домена или домена SH2. Из-за этого происходит повышенное фосфорилирование из-за невозможности дефосфорилирования в ядре. Эти процессы зависят от цитокинов, таких как интерферон альфа или бета, интерферон гамма или интерлейкин 27. Как упоминалось выше, наблюдались низкие уровни интерлейкина 17А, что нарушало поляризацию Th17 иммунного ответа.
Пациенты с мутацией увеличения функции STAT1 и CMC плохо или совсем не реагируют на лечение азольными препаратами, такими как флуконазол, итраконазол или позаконазол. Помимо обычных вирусных и бактериальных инфекций, у этих пациентов развиваются аутоиммунные заболевания или даже карциномы. Подобрать лечение очень сложно из-за различных симптомов и резистентности, ингибиторы пути JAK / STAT, такие как Руксолитиниб, проходят испытания и являются возможным выбором лечения для этих пациентов
STAT1, как было показано, взаимодействует с:
