SALL4

Sal-подобный белок 4 (SALL4) фактор транскрипции, кодируемый членом семейства Spalt-подобных (SALL) генов, SALL4. Гены SALL были идентифицированы на основе их гомологии последовательности со Spalt, который является гомеотическим геном, первоначально клонированным в Drosophila melanogaster, который важен для формирования терминальной структуры ствола в эмбриогенезе и развития имагинального диска на личиночных стадиях. Существует четыре белка SALL человека (SALL1, 2, 3 и 4) с структурной гомологией, которые играют различные роли в эмбриональном развитии, функции почек и раке. Ген SALL4 кодирует по меньшей мере три изоформы , обозначенные A, B и C, посредством альтернативного сплайсинга, причем формы A и B являются наиболее изученными. SALL4 может изменять изменения экспрессии генов благодаря взаимодействию со многими кофакторами и эпигенетическими комплексами. Он также известен как фактор ключевой эмбриональной стволовой клетки (ESC ).

• 1 Структура, партнеры по взаимодействию и ДНК-связывающая активность
• 2 Экспрессия и роль в стволовых клетках и развитии
• 3 Клиническая значимость
• 4 Примечания
• 5 Ссылки
• 6 Далее чтение
• 7 Внешние ссылки

SALL4 содержит один цинковый палец на его амино (N-) конце и три кластера цинковых пальцев каждый из которых координирует цинк с двумя цистеинами и двумя гистидинами (Cys 2 His 2 -тип), которые потенциально придают активность связывания нуклеиновых кислот. В SALL4B отсутствуют два кластера цинковых пальцев, обнаруженные в изоформе A. Хотя остается неясным, какой кластер из цинковых пальцев отвечает за свойство связывания ДНК SALL4

Различные члены семейства SALL могут образовывать гетеро- или гомодимеры через свои консервативные области, богатые глутамином (Q). SALL4 имеет по крайней мере один канонический сигнал ядерной локализации (NLS) с мотивом K-K / R-X-K / R в N-концевой части белка, общей для изоформ A и B (остатки 64–67). В одном сообщении было высказано предположение, что с мутированной последовательностью NLS SALL4 не может локализоваться в ядре. Посредством 12-аминокислотной последовательности на своем N-конце (N-12a.a.) SALL4 связывается с ретинобластомным связывающим белком 4 (RBBP4 ), субъединицей ремоделирования нуклеосом и деацетилирования гистонов (NuRD ), который также содержит белки, связывающие хромодомен-геликазу-ДНК (CHD3 / 4 или Mi-2a / b), белки, связанные с метастазами (MTA ), белки метил-CpG-связывающего домена (MBD2 или MBD3 ) и гистоновые деацетилазы (HDAC1 и HDAC2 ). Эта ассоциация позволяет SALL4 действовать как репрессор транскрипции. Соответственно, было показано, что SALL4 локализуется в областях гетерохроматина в клетках, для которых необходим его последний кластер цинковых пальцев (общий для SALL4A и B). Помимо комплекса NuRD, SALL4, как сообщается, способен связываться с другими эпигенетическими модификаторами, такими как гистонолизин-специфическая деметилаза 1 (LSD1 ), которая часто связана с комплексом NuRD и впоследствии с геном репрессии. Кроме того, SALL4 может также активировать экспрессию гена за счет рекрутирования белка лейкемии смешанного происхождения (MLL ), который является гомологом белков Drosophila Trithorax и дрожжевого Set1 и обладает активностью триметилирования гистона 3 лизина 4 (H3K4).. Это взаимодействие лучше всего охарактеризовано при совместной регуляции гена HOXA9 с помощью SALL4 и MLL в лейкозных клетках.

Было обнаружено, что в мышиных ESC Sall4 связывает важный фактор стволовых клеток, октамер- связывающий фактор транскрипции 4 (Oct4 ) на двух отдельных несмещенных масс-спектрометрических (spec) экранах Sall4 может также связывать другие важные белки плюрипотентности, такие как Nanog и белок области Y (SRY) -box 2, определяющий пол (Sox2 ). Вместе эти белки могут влиять на паттерны экспрессии друг друга, а также на свои собственные, таким образом формируя mESC-специфичную регуляторную цепь транскрипции. Сообщалось также, что SALL4 связывает белок Т-бокса 5 (Tbx5 ) в сердечных тканях, а также генетически взаимодействует с Tbx5 в развитии конечностей мыши. Другие связывающие партнеры SALL4 включают белок цинкового пальца промиелоцитарной лейкемии (PLZF ) в клетках-предшественниках сперматозоидов, Rad50 во время репарации повреждений ДНК и b-катенин после Wnt сигнальный путь. Поскольку большинство этих взаимодействий было идентифицировано с помощью масс-спектрометрии или совместной иммунопреципитации, неизвестно, являются ли они прямыми. Посредством иммунопреципитации хроматина (ChIP ) с последующим секвенированием следующего поколения или микрочипом были идентифицированы некоторые мишени SALL4. Ключевой проверенный ген-мишень кодирует фермент фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат-3-фосфатазу (PTEN ). PTEN - это опухолевый супрессор, который контролирует неконтролируемый рост клеток, вызывая запрограммированную гибель клеток или апоптоз. SALL4 связывает промотор PTEN и рекрутирует комплекс NuRD, чтобы опосредовать его репрессию, таким образом, приводит к пролиферации клеток.

В эмбрионах мыши обнаруживается экспрессия SALL4 уже на двухклеточной стадии. Его экспрессия сохраняется на 8- и 16-клеточных стадиях до бластоцисты, где он обнаруживается в некоторых клетках трофэктодермы и внутренней клеточной массы (ICM ), из которых происходят ЭСК мыши. выведен. SALL4 является важным фактором для поддержания «стволовости» ESC как мышиного, так и человеческого происхождения, поскольку потеря Sall4 ведет к дифференцировке этих плюрипотентных клеток вниз по клону трофэктодермы. Возможно, это происходит из-за подавления экспрессии Pou5f1 (кодирующего Oct4 ) и повышения экспрессии гена гомеобокса 2 каудального типа (Cdx2 ). Sall4 является частью транскрипционной регуляторной сети, которая включает в себя другие плюрипотентные факторы, такие как Oct4, Nanog и Sox2. Из-за своей важной роли в раннем развитии генетически мутировавшие мыши, не функционирующие SALL4, умирают на ранней стадии периимплантации, в то время как гетерозиготные мыши имеют дефекты нервной системы, почек, сердца и конечности.

Различные модели мышей с нулевым SALL4 имитируют человеческие мутации в гене SALL4, которые, как было показано, вызывают проблемы развития у пациентов с Окихиро / синдром Дуэйна-Лучевого луча. Эти люди часто имеют в семейном анамнезе уродства рук и нарушения движения глаз.

Экспрессия SALL4 низкая или неопределяемая в большинстве тканей взрослого человека, за исключением половых клеток и клеток-предшественников крови человека. Однако SALL4 повторно активируется и неправильно регулируется при различных формах рака, таких как острый миелоидный лейкоз (AML ), B-клеточный острый лимфоцитарный лейкоз (B-ALL ), опухоли зародышевых клеток, рак желудка, рак груди, гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК ), рак легких и глиома. Во многих из этих видов рака экспрессию SALL4 сравнивали в опухолевых клетках с аналогом нормальной ткани, например он экспрессируется почти в половине образцов первичного рака эндометрия человека, но не в образцах нормальной или гиперпластической ткани эндометрия. Часто экспрессия SALL4 коррелирует с худшей выживаемостью и плохим прогнозом, например, при HCC, или с метастазами, такими как рак эндометрия, колоректальная карцинома и плоскоклеточная карцинома пищевода. Неясно, как экспрессия SALL4 дерегулируется в злокачественных клетках, но в B-ALL наблюдается гипометилирование ДНК в его интроне 1.

При раке груди сигнальный преобразователь и активатор транскрипции 3 (STAT3 ) напрямую активирует выражение SALL4. Более того, каноническая передача сигналов Wnt была предложена для активации экспрессии гена SALL4 как при развитии, так и при раке. При лейкемии механизм функции SALL4 лучше охарактеризован; у мышей со сверхэкспрессией человеческого SALL4 развиваются миелодисплатические синдромы (MDS ) -подобные симптомы и, в конечном итоге, AML. Это согласуется с высоким уровнем экспрессии SALL4, коррелирующим с пациентами с высоким риском МДС. Дальнейшее выяснение его функции онкогенеза, подавление экспрессии SALL4 короткой шпилькой-РНК в лейкозных клетках или обработка этих клеток пептидом, имитирующим N-12aa SALL4 для ингибирования его взаимодействия с комплексом NuRD, оба приводят к гибель клеток. Это свидетельствует о том, что первичное свойство SALL4 поддерживать рак опосредуется его функцией репрессии транскрипции. Эти наблюдения привели к растущему интересу к SALL4 как к диагностическому инструменту, так и к цели в терапии рака. Например, в солидных опухолях, таких как опухоли зародышевых клеток, экспрессия белка SALL4 стала стандартным диагностическим биомаркером.

• Запись GeneReviews / NCBI / NIH / UW о расстройствах, связанных с SALL4

Обратная связь: support@alphapedia.ru

Соглашение

О проекте