Войти
| Часть серии о |
| Пуринергическая сигнализация |
|---|
 Упрощенная иллюстрация внеклеточной пуринергической передачи сигналов |
| Концепции |
| Мембранные транспортеры |
|
Рецепторы P2Y представляют собой семейство пуринергических рецепторов, связанных с G-белком, стимулируемых нуклеотидами, такими как аденозинтрифосфат, аденозиндифосфат, уридинтрифосфат, уридиндифосфат и UDP-глюкоза. На сегодняшний день у человека клонировано 8 рецепторов P2Y: P2Y 1, P2Y 2, P2Y 4, P2Y 6, P2Y 11, P2Y 12, P2Y 13 и P2Y 14.
Рецепторы P2Y присутствуют почти во всех тканях человека, где они выполняют различные биологические функции, основанные на их связывании с G-белками. Рецепторы P2Y опосредуют реакции, включая расширение сосудов, свертывание крови и иммунный ответ. Из-за их повсеместного распространения и разнообразия функций они являются общей биологической мишенью при фармакологических разработках.
Структура P2Y 12, созданная PYMOL со спиралями с цветовой кодировкой P2Y рецепторы являются мембранные белки, принадлежащие к классу А семейства G-белком рецепторов (GPCR,). Белки рецептора P2Y демонстрируют крупномасштабные структурные домены, типичные для GPCR, состоящие из семи гидрофобных трансмембранных спиралей, соединенных тремя короткими внеклеточными петлями и тремя внутриклеточными петлями различного размера; внеклеточный N-конец ; и внутриклеточный С-конец. Внеклеточные области взаимодействуют с лигандами рецептора, в то время как внутриклеточные области активируют G-белок, контролируют интернализацию рецептора и опосредуют димеризацию. Подобно другим GPCR, рецепторы P2Y могут образовывать как гомодимеры, так и гетеродимеры. Эти димерные формы могут значительно отличаться по своим биохимическим и фармакологическим свойствам от мономерного рецептора.
Помимо структурных доменов, типичных для всех GPCR, некоторые структурные элементы являются общими для подтипов рецепторов P2Y. Все рецепторы P2Y содержат четыре внеклеточных остатка цистеина, которые могут образовывать два дисульфидных мостика : один между N-концевым доменом и проксимальной внеклеточной петлей, а другой - между двумя оставшимися внеклеточными петлями. Было показано, что эти дисульфидные связи участвуют в связывании лиганда и передаче сигнала. Кроме того, несколько полярных остатков, обнаруженных в трансмембранных спиралях, высоко консервативны как для видов, так и для подтипов рецепторов. Мутационный анализ показал, что эти остатки являются неотъемлемой частью механизма связывания лиганда рецепторов P2Y. Вне этих консервативных областей семейство рецепторов P2Y обнаруживает необычно высокое разнообразие первичной структуры, при этом P2Y 1 разделяет только 19% своей первичной структуры с P2Y 12. Несмотря на это, отдельные подтипы P2Y высоко консервативны у разных видов, при этом рецепторы P2Y человека и мыши разделяют 95% аминокислот.
Механизмы связывания лигандов рецепторов P2Y в настоящее время хорошо не установлены. Связывания комплексов рецепторов P2Y с АТФ представляет значительный интерес, поскольку ни рецептор P2Y не содержит аминокислоты последовательностей похожи на любой из многих установленных АТФ-связывающих сайтов. Недавняя рентгеновская кристаллография человеческого рецептора P2Y 12 показала несколько структурных нарушений в областях, которые обычно высококонсервативны в GPCR.
В противоположность необычной структуре и поведению внеклеточных лигандсвязывающих доменов, внутриклеточные домены P2Y, по-видимому, структурно и механически сходны с другими GPCR.
Рецепторы P2Y реагируют положительно или отрицательно на присутствие нуклеотидов во внеклеточном растворе. Нуклеотиды можно разделить на две категории: пурины и пиримидины. Отдельные виды рецепторов P2Y могут реагировать только на пурины, только на пиримидины или на оба; профили активации восьми известных рецепторов P2Y перечислены ниже.
| P2Y виды | Восприимчивость |
|---|---|
| P2Y 1 | Активация пуринами |
| P2Y 2 | Активация пуринами и трифосфатами пиримидинов |
| P2Y 4 | Активация пиримидинами |
| P2Y 6 | Активация пиримидинами |
| P2Y 11 | Активация пуринами |
| P2Y 12 | Инактивация АДФ через белок G 1 |
| P2Y 13 | Инактивация АДФ через белок G 1 |
| P2Y 14 | Активация UDP-глюкозой |
Активность рецепторов P2Y связана с сигнальным каскадом, возникающим при регуляции потока ионов Ca 2+ и K + посредством взаимодействия рецептора с G-белками, модулирующего доступ к каналам Ca 2+ и K +, хотя точное поведение зависит от на отдельные виды рецепторов. Независимые от напряжения каналы Ca 2+ обеспечивают свободный поток ионов Ca 2+ из клетки, активируемой рецепторами P2Y. Колебание концентрации Ca 2+ напрямую зависит от активности передачи сигнала P2Y 1 ; В частности, через протеинкиназы С фосфорилирования Thr339 в карбокси - конце P2Y 1 рецептора.
Изменения в концентрации Ca 2+ имеют много важных разветвлений для клетки, включая регуляцию клеточного метаболизма (например, инициацию / регуляцию аутофагии ), производство АТФ (через проникновение Ca 2+ во внешнюю митохондриальную мембрану митохондрий и стимуляцию митохондриальных дегидрогеназ, приводящую к производство АТФ), а также возможность запуска апоптоза. И аутофагия, и апоптоз представляют собой реакции клеток на стресс, которые играют важную роль в общих жизненных циклах клеток, хотя аутофагия направлена на сохранение жизнеспособности клетки путем рециркуляции единичных частей органелл, в то время как апоптоз действует в интересах всего организма за счет клетка, претерпевающая апоптоз.
Клопидогрель (Плавикс), ингибитор рецептора P2Y12, ранее был вторым самым продаваемым лекарством в мире. Многие обычно назначаемые лекарства нацелены на рецепторы P2Y, и ведутся активные исследования по разработке новых лекарств, нацеленных на эти рецепторы. Наиболее часто назначают препарат ориентации P2Y рецепторов клопидогрель, антитромбоцитарный препарат, который действует на P2Y 12 рецептора таким образом, совместно с другими тиенопиридинами. Другие фармацевтические применения включают денуфозол, который нацелен на P2Y 2 и в настоящее время исследуется для лечения муковисцидоза, и диквафозол, агонист P2Y 2, используемый для лечения синдрома сухого глаза.
P2Y 6 рецепторов, как было показано, играют роль в церебральной вазодилатации. Аналоги UDP, которые связываются с этим рецептором, были исследованы в качестве возможных методов лечения мигрени.
P2Y 11 является регулятором иммунного ответа, а общий полиморфизм, характерный для почти 20% жителей Кавказа Северной Европы, повышает риск инфаркта миокарда, что делает P2Y 11 интересным лекарственным препаратом-кандидатом для лечения инфаркта миокарда.
Помимо установленных применений, были проведены фармацевтические исследования роли рецепторов P2Y в остеопорозе, диабете и кардиозащите.
Биологические эффекты активации рецептора P2Y зависят от того, как они соединяются с нижележащими сигнальными путями, через белки G i, G q / 11 или G s G. Рецепторы P2Y человека имеют следующие соединения с G-белками:
| Протеин | Ген | Связь | Нуклеотид |
| P2RY 1 | P2RY1 | G q / 11 | ADP |
| P2RY 2 | P2RY2 | G q / 11 (и G i) | АТФ, UTP |
| P2RY 4 | P2RY4 | G q / 11 (и G i) | UTP |
| P2RY 5 / LPA 6 | LPAR6 | Лизофосфатидная кислота | |
| P2RY 6 | P2RY6 | G q / 11 | UDP |
| P2RY 8 | P2RY8 | сиротский рецептор | |
| P2RY 9 / LPAR 4 / GPR23 | LPAR4 | Лизофосфатидная кислота | |
| P2RY 10 | P2RY10 | сиротский рецептор | |
| P2RY 11 | P2RY11 | G q / 11 и G s | АТФ |
| P2RY 12 | P2RY12 | G я | ADP |
| P2RY 13 | P2RY13 | G я | ADP |
| P2RY 14 | P2RY14 | G я | UDP-глюкоза |
Пробелы в нумерации рецепторов P2Y связаны с тем, что несколько рецепторов (P2Y 3, P2Y 5, P2Y 7, P2Y 8, P2Y 9, P2Y 10) при клонировании считались рецепторами P2Y, хотя на самом деле это не так.
