Интерлейкин 33

Интерлейкин 33 (IL-33 ) - это белок, у человека кодируется геном IL33 ..

Интерлейкин 33 является членом семейства IL-1, который активно управляет выработкой T-helper-2 (Tdiv class="ht") -ассоциированного цитокины (например, IL-4 ). IL33 является лигандом для ST2 (IL1RL1 ), рецептора семейства IL-1, который высоко экспрессируется на клетках Tdiv class="ht", тучных клетках и врожденные лимфоциты группы 2.

ИЛ-33 экспрессируется множеством типов клеток, включая фибробласты, тучные клетки, дендритные клетки, макрофаги, остеобласты, эндотелиальные клетки и эпителиальные клетки.

• 1 Структура
• 2 Функция
  • 2.1 Ядерная роль
  • 2.2 Роль цитокинов
  • 2.3 Регламент
• 3 Клиническая значимость
• 4 Ссылки
• 5 Внешние ссылки

IL-33 является членом IL- 1 суперсемейство цитокинов, определение частично основано на структуре β-трилистника молекул, тип консервативной структуры, описанный в других цитокинах IL-1, включая IL-1α, IL-1β, IL-1Ra и IL-18. В этой структуре 12 β-цепей β-трилистника расположены в трех псевдоповторах из четырех единиц β-цепей, из которых первая и последняя β-цепи являются антипараллельными стержнями в шестицепочечном β-стволе, а вторая и третьи β-нити каждого повтора образуют β-шпильку, сидящую на β-цилиндре. IL-33 представляет собой лиганд, который связывается с членом семейства высокоаффинных рецепторов ST2. Комплекс этих двух молекул с IL-1RAcP указывает на образование тройного комплекса. Зона связывания представляет собой смесь полярных и неполярных областей, которые создают специфическое связывание между лигандом и рецептором. Было показано, что граница раздела между молекулами обширна. Структурные данные молекулы IL-33 были определены с помощью ЯМР в растворе и малоуглового рассеяния рентгеновских лучей.

Интерлейкин 33 (IL-33) представляет собой цитокин принадлежащий к суперсемейству IL-1. IL-33 индуцирует, тучные клетки, эозинофилы и базофилы, чтобы продуцировать цитокины 2 типа. Этот цитокин ранее был назван NF-HEV 'ядерным фактором (NF) в высоко эндотелиальных венулах ' (HEV), поскольку он был первоначально идентифицирован в этих специализированных клетках. IL-33 действует внутриклеточно как ядерный фактор и внеклеточно как цитокин.

Ядерная роль

IL-33 конститутивно расположен в ядре структурных клеток человека и мышей и имеет домен спираль-поворот-спираль, предположительно позволяющий ему связываться с ДНК. Существует мало исследований ядерной роли IL-33, но аминокислот 40-58 в человеческом IL-33 достаточно для ядерной локализации и связывания гистонов. IL-33 также взаимодействует с гистонметилтрансферазой SUV39H1, и мышиный IL-33, по-видимому, взаимодействует с NF-κB.

ролью цитокинов

как цитокин, IL-33 взаимодействует с рецепторами ST2 (также известными как IL1RL1 ) и дополнительным белком рецептора IL-1 (IL1RAP ), активируя внутриклеточные молекулы в NF-κB и MAP-киназа сигнальные пути, которые управляют выработкой цитокинов типа 2 (например, IL-5 и IL-13 ) поляризованными клетками . Считается, что индукция цитокинов типа 2 под действием IL-33 in vivo вызывает серьезные патологические изменения, наблюдаемые в слизистых органах после введения IL-33. IL-33 также эффективен в обращении вспять симптомов, подобных болезни Альцгеймера, у мышей APP / PS1, обращая вспять накопление и предотвращая новое образование амилоидных бляшек.

Регламент

Внеклеточно IL-33 является быстро окисляется. Процесс окисления приводит к образованию двух дисульфидных мостиков и изменению конформации молекулы, что препятствует ее связыванию со своим рецептором ST2. Считается, что это ограничивает диапазон и продолжительность действия IL-33.

IL-33 был связан с несколькими болезненными состояниями в рамках общегеномных исследований ассоциации : астма, аллергия, эндометриоз и сенная лихорадка. В частности, однонуклеотидный полиморфизм rs928413 (A / G) расположен в 5'-восходящей области гена IL33, и его минорный аллель «G» был идентифицирован как чувствительный вариант для астмы в раннем детстве. и развитие атопической астмы. Аллель rs928413 (G) создает сайт связывания для фактора транскрипции белка 1, связывающего ответный элемент, реагирующий на цАМФ, который может объяснять негативный эффект минорного аллеля «G» rs928413 на развитие астмы. Аллель «Т» полиморфизма rs4742170, расположенный во втором интроне гена IL33, был связан со специфическим фенотипом хрипов (хрипы с промежуточным началом). Аллель риска «T» rs4742170 нарушает связывание фактора транскрипции GR с предполагаемым энхансером IL33, что может объяснять отрицательное влияние аллеля риска rs4742170 (T) на развитие фенотипа свистящего дыхания, который сильно коррелирует с аллергической сенсибилизацией в детстве..

Этот белок является одним из многих, который действует как цитокин и сигнализирует о воспалении в организме, воздействуя на макрофаги, нейтрофилы, В-клетки, клетки Tdiv class="ht", эозинофилы, базофилы и тучные клетки. Также считается, что этот белок вызывает зуд, связанный с дерматитом. Белок IL-33 находится в кератиноцитах кожи и при раздражении или аллергических состояниях будет связываться с близлежащими сенсорными нейронами и вызывать чувство зуда. У мышей с нокаутом IL-33 было обнаружено, что ядерный IL-33 связан с заживлением ран, поскольку мыши без белка заживали значительно медленнее, чем мыши с белком IL-33. Повышенные уровни IL-33 связаны с астмой.

Было обнаружено, что у мышей IL-33 влияет на выработку метионин-энкефалиновых пептидов в врожденных лимфоцитах группы 2, в свою очередь, способствуя развитию появление бежевых адипоцитов, что приводит к увеличению расхода энергии и уменьшению ожирения.

У некоторых пациентов с немелкоклеточными карциномами легких сообщалось о повышенных уровнях IL-33. Источником повышенных уровней IL-33 в сыворотке на ранних стадиях может быть эпителий бронхов и сосудов. Нокдаун IL-33 показал более низкий рост немелкоклеточных карцином легких, в то время как сверхэкспрессия IL-33 приводила к увеличению роста. Блокирование IL-33 снижает рост немелкоклеточной карциномы легких человека. Модель I на мышах с блокированием IL-33 ингибировала рост опухоли у иммунодефицитных мышей.

В модели карциномы толстой кишки у мышей IL-33 экспрессировался стромальными клетками опухоли, тогда как клетки карциномы толстой кишки не экспрессировали ST2 со стимуляцией IL-33 или без нее. Модель с нокаутом IL-33 имела более высокий рост опухоли, чем у дикого типа. Аналогичным образом, экспрессия IFN- была увеличена в модели нокаута IL-33, а также количество Т-регуляторных клеток и CD8 + Т-клеток.

Возрастная дегенерация желтого пятна является заболеванием сетчатки. что приводит к неоваскуляризации и, следовательно, к ухудшению зрения. Текущее лечение включает введение анти-VEGF, но этого недостаточно. Клетки пигментного эпителия сетчатки могут экспрессировать IL-33 как на уровне мРНК, так и на уровне белка. Экспрессия IL-33 усиливается во время воспалительных стимулов. IL-33 может ингибировать фибробласты и эндотелиальные клетки, экспрессирующие ST2, что может приводить к снижению ангиогенеза.

В модели хронической астмы на мышах введение анти-IL-33 снижает индуцированный антигеном иммунный ответ. Подобные результаты были обнаружены у мышей с дефицитом ST2. Активированные IL-33 врожденные лимфоидные клетки 2 оставались в лимфатических узлах в течение нескольких недель. CD4 + Tdiv class="ht"-клетки образовывались после многократного воздействия IL-33. Этот тип клеток высоко продуцирует IL-5.

Хроническое воспаление характерно для IBD (воспалительное заболевание кишечника). В нормальных условиях IL-33 присутствует в здоровой ткани кишечника, но во время воспалительных состояний его экспрессия увеличивается. Однако IL-33 также играет защитную роль в воспалительных условиях и участвует в заживлении ран.

В головном мозге IL-33 экспрессируется в олигодендроцитах и ​​астроцитах и ​​участвует в патофизиологии внутримозгового кровоизлияния.

• Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : O95760 (Интерлейкин -33) в PDBe-KB.

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США, которая находится в общественном достоянии.

Обратная связь: support@alphapedia.ru

Соглашение

О проекте