Войти
Субъединица 2 каинатного типа глутаматных ионотропных рецепторов, также известная в качестве ионотропного рецептора глутамата 6 или GluR6 представляет собой белок, который у человека кодируется геном GRIK2 (или GLUR6) .
Этот ген кодирует субъединицу каинатный глутаматный рецептор. Этот рецептор может играть роль в синаптической пластичности, обучении и памяти. Он также может участвовать в передаче визуальной информации от сетчатки к гипоталамусу. На структуру и функцию кодируемого белка влияют. Для этого гена были описаны альтернативно сплайсированные варианты транскриптов, кодирующие различные изоформы.
Гомозиготность мутации делеции-инверсии GRIK2 связана с несиндромальной аутосомно-рецессивной умственной отсталостью.
GRIK2 взаимодействует с:
Пре- мРНК для нескольких рецепторов нейротрансмиттеров и ионных каналов являются субстратами для ADAR, включая рецептор AMPA субъединицы (GluR2, GluR3, GluR4 ) и субъединицы каинатного рецептора (GluR5, GluR6). Ионные каналы, управляемые глутаматом, состоят из четырех субъединиц на канал, причем каждая субъединица вносит свой вклад в структуру петли поры. Структура петли поры аналогична структуре, обнаруженной в K-каналах (например, канал Kv1.1 человека, чья пре-мРНК также подлежит редактированию РНК от A до I). Разнообразие субъединиц ионотропного глутаматного рецептора, а также сплайсинг РНК определяется событиями редактирования РНК отдельных субъединиц, что объясняет их чрезвычайно высокое разнообразие.
Тип редактирования РНК, который происходит в пре-мРНК GluR6, - это редактирование аденозина в инозин (от A до I).
Редактирование РНК от A до I катализируется семейством аденозиндезаминаз, действующих на РНК (ADAR), которые специфически распознают аденозины в двухцепочечных областях пре-мРНК и дезаминируют их до инозин. Инозины распознаются как гуанозин трансляционным механизмом клетки. Имеются три члена ADAR 1-3 семейства ADAR, причем ADAR1 и ADAR2 являются единственными ферментативно активными членами. ADAR1 и ADAR2 широко экспрессируются в тканях, в то время как ADAR3 ограничивается мозгом, хотя и играет регулирующую роль. Двухцепочечные области РНК образуются путем спаривания оснований между остатками, близкими к области сайта редактирования, с остатками обычно в соседнем интроне, хотя иногда они могут располагаться в экзонном последовательность. Область, которая образует пары оснований с областью редактирования, известна как редактируемая комплементарная последовательность (ECS).
ADARs связываются и взаимодействуют непосредственно с субстратом дцРНК через свои домены связывания двухцепочечной РНК. Если сайт редактирования находится в кодирующей последовательности, результатом может быть изменение кодона. Это может привести к трансляции изоформы белка из-за изменения ее первичной белковой структуры. Следовательно, редактирование также может изменить функцию белка. Редактирование от A до I происходит в некодирующих последовательностях РНК, таких как интроны, нетранслируемые области (UTR), LINE и SINE (особенно Alu-повторы). Считается, что функция редактирования от A до I в этих областях включает, среди прочего, создание сайтов сплайсинга и удержание РНК в ядре.
пре-мРНК GLUR6 редактируется в положениях аминокислот 567, 571 и 621. Положение Q / R, который получил свое название, поскольку редактирование приводит к изменению кодона с кодона глутамина (Q) (CAG) на кодон аргинина (R) (CGG), расположен в «петле поры» второго мембранного домена (M2). Сайт Q / R пре-мРНК GluR6 находится в асимметричной петле из трех экзонных и четырех интронных нуклеотидов. Сайт редактирования Q / R также наблюдается в GluR2 и GluR5. Сайт Q / R расположен в гомологичном положении в GluR2 и GluR6.
GluR-6 также редактируется в сайтах I / V и Y / C, которые находятся в первом мембранном домене (M1). На сайте I / V редактирование приводит к замене кодона с (ATT) изолейцина (I) на (GTT) валин (V), в то время как на сайте Y / C кодон изменяется с (TAC) тирозина (Y). в (TGC) цистеин (C).
Программа RNAfold характеризует предполагаемую конформацию двухцепочечной РНК (дцРНК) вокруг сайта Q / R пре-мРНК GluR-6. Эта последовательность необходима для редактирования на сайте. Возможная редактируемая комплементарная последовательность, согласно анализу транскриптов, находится на 1,9 т.п.н. ниже сайта редактирования в интроне 12. ECS для сайтов редактирования в M1 еще не идентифицирована, но, вероятно, будет происходить на значительном расстоянии от сайтов редактирования..
Было показано, что редактирование сайта Q / R в пре-мРНК GluR6 регулируется у крыс в диапазоне от 0% у эмбриона крысы до 80% при рождении. Это отличается от субъединицы рецептора AMPA GluR2, которая почти на 100% редактируется и не регулируется развитием. Значительные количества как отредактированных, так и нередактированных форм транскриптов GluR6 обнаруживаются во взрослом мозге. Рецептор редактируется на 90% во всех структурах серого вещества, тогда как в белом веществе рецептор редактируется только в 10% случаев. Частота увеличивается от 0% у эмбриона крысы до 85% у взрослой крысы.
Первичные транскрипты GluR6 можно редактировать максимум в трех положениях. Редактирование в каждом из трех положений влияет на Ca проницаемость канала.
Редактирование играет роль в электрофизиологии канала. Редактирование на сайте Q / R считается несущественным в GluR6. Сообщалось, что неотредактированная версия GluR6 участвует в регуляции синаптической пластичности. Отредактированная версия, как полагают, подавляет синаптическую пластичность и снижает предрасположенность к приступам. Мыши, лишенные сайта Q / R, демонстрируют повышенную долгосрочную потенциацию и более восприимчивы к судорогам, индуцированным каинатом. Количество припадков обратно коррелирует с объемом редактирования РНК. Редактирование пре-мРНК GluR6 человека увеличивается во время припадков, возможно, в качестве адаптивного механизма.
В результате различных комбинаций редактирования в трех сайтах может возникать до 8 различных изоформ белка, что приводит к появлению вариантов рецепторов с разная кинетика. Влияние редактирования сайтов Q / R на проницаемость для кальция, по-видимому, зависит от редактирования сайтов I / V и Y / C. Когда редактируются оба сайта в TM1 (I / V и Y / C), требуется редактирование сайтов Q / R для определения проницаемости для кальция. Напротив, когда ни сайт I / V, ни сайт Y / C не редактируются, рецепторы демонстрируют высокую проницаемость для кальция независимо от редактирования сайта Q / R. Совместная сборка этих двух изоформ генерирует рецепторы с пониженной проницаемостью для кальция.
Редактирование РНК сайта Q / R может влиять на ингибирование канала мембранными жирными кислотами, такими как арахидоновая кислота и докозагексаеновая кислота Для каинатных рецепторов только с отредактированными изформами они сильно ингибируются этими жирными кислотами, однако включения только одной неотредактированной субъединицы достаточно, чтобы устранить этот эффект.
Приступы, вызванные каинатом, у мышей используются в качестве модели височной эпилепсии у людей. Несмотря на то, что у мышей с недостаточным редактированием в Q / R сайте GluR6 проявляется повышенная восприимчивость к приступам, анализ тканей пациентов с эпилепсией не показал снижения редактирования в этом месте.
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США, которая находится в общественном достоянии.
.. 